Pesquisador Científico I - Área de Especialização: Virologia
Durante o tratamento de infecções virais por vírus de RNA, como o HCV e o SARS-CoV-2, análogos de nucleosídeos têm sido empregados para inibir a replicação viral por interferência direta na atividade das RNA polimerases. Esses fármacos, como o sofosbuvir e o remdesivir, atuam como substratos modificados que competem com os nucleotídeos naturais.Com base nesse contexto, assinale a alternativa correta.
AMutações de resistência ao sofosbuvir, como a S282T, são frequentes em pacientes com hepatite C e comprometem sua eficácia clínica em todos os genótipos.
BA ribavirina, embora tenha amplo espectro antiviral, é eficaz como monoterapia para HCV e permanece como primeira escolha nos esquemas modernos.
CA eficácia do remdesivir depende da inibição da exonuclease viral, responsável pela ativação intracelular do fármaco em células infectadas.
DO remdesivir é incorporado ao RNA viral e atua como um terminador de cadeia retardado, permitindo a adição de alguns nucleotídeos antes de interromper a elongação.
ESofosbuvir age como análogo de guanosina e bloqueia a replicação do HCV ao competir com GTP pela RNA polimerase NS5B.
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GabaritoD — O remdesivir é incorporado ao RNA viral e atua como um terminador de cadeia retardado, permitindo a adição de alguns nucleotídeos antes de interromper a elongação.
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Análogos de nucleosídeos antivirais: sofosbuvir e remdesivir
Gabarito: letra D. O remdesivir é um pró-fármaco que, após ativação intracelular, é incorporado ao RNA viral pela RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) e atua como um terminador de cadeia retardado — ele permite a adição de alguns nucleotídeos antes de interromper a elongação, ao contrário de um terminador clássico que bloqueia imediatamente. Essa é a característica farmacológica que distingue o remdesivir de outros análogos e que a alternativa D descreve com precisão.
Os análogos de nucleosídeos são uma classe central na terapia antiviral. Eles mimetizam os nucleotídeos naturais (A, G, C, T/U) e, ao serem incorporados ao ácido nucleico viral em formação, interrompem a síntese. A chave do mecanismo está na RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), enzima que o vírus de RNA codifica para replicar seu genoma — e que não existe nas células humanas, o que confere seletividade ao fármaco. Tanto o sofosbuvir (para HCV) quanto o remdesivir (para SARS-CoV-2 e Ebola) exploram exatamente esse alvo.
O sofosbuvir é um análogo de uridina (não de guanosina, como afirma a alternativa E). Ele é um pró-fármaco: precisa ser metabolizado no hepatócito até a forma ativa, o trifosfato (GS-461203), que então compete com o UTP natural pela NS5B polimerase do HCV. Uma vez incorporado, causa terminação de cadeia. A mutação S282T na NS5B confere resistência ao sofosbuvir, mas é rara em pacientes não tratados e não compromete a eficácia em todos os genótipos — o sofosbuvir é pangenotípico (ativo contra os genótipos 1 a 6).
O remdesivir segue o mesmo princípio, mas com uma diferença crucial: após incorporação, ele não bloqueia a polimerase imediatamente. A adição de mais 3 a 5 nucleotídeos ainda ocorre antes que a elongação pare — daí o termo terminador de cadeia retardado (ou "delayed chain terminator"). Essa propriedade é importante porque, no SARS-CoV-2, a enzima exoribonuclease (ExoN) de correção de prova consegue remover análogos que causam bloqueio imediato, mas tem dificuldade com o remdesivir justamente por causa do atraso na terminação. A alternativa C erra ao dizer que a eficácia do remdesivir depende da inibição da exonuclease — na verdade, a ExoN é uma barreira que o remdesivir precisa superar, não um alvo que ele inibe.
A ribavirina, mencionada na alternativa B, é um análogo de nucleosídeo de amplo espectro, mas sua eficácia como monoterapia para HCV é baixa (taxas de resposta virológica sustentada em torno de 40-50%) e ela foi superada pelos antivirais de ação direta (AADs) como sofosbuvir, daclatasvir e ledipasvir, que curam mais de 95% dos pacientes. Hoje a ribavirina tem papel adjuvante em casos selecionados, nunca como primeira escolha em monoterapia.
A pegadinha central desta questão é a distinção entre o mecanismo de terminação de cadeia do sofosbuvir (imediato) e do remdesivir (retardado), além da correta identificação da base nitrogenada que cada análogo mimetiza. Guarde essa fronteira: é exatamente nela que as alternativas se dividem.
Fármaco
Base nitrogenada mimetizada
Mecanismo de ação
Alvo viral
Característica da terminação
Sofosbuvir
Uridina
Pró-fármaco; compete com UTP
RNA polimerase NS5B (HCV)
Terminação de cadeia imediata
Remdesivir
Adenosina
Pró-fármaco; incorporado ao RNA viral
RNA polimerase RdRp (SARS-CoV-2, Ebola)
Terminador de cadeia retardado (permite adição de 3–5 nucleotídeos)
Análogos de nucleosídeos: Sofosbuvir (HCV) (Análogo de uridina, Alvo: NS5B polimerase, Terminação imediata, S282T confere resistência (rara)); Remdesivir (SARS-CoV-2) (Análogo de adenosina, Alvo: RdRp viral, Terminação retardada (3-5 nucleotídeos), Supera ExoN (correção de prova)); Ribavirina (Amplo espectro, Baixa eficácia em monoterapia (HCV))
Alternativa A — ❌ Incorreta
A mutação S282T na NS5B confere resistência ao sofosbuvir, mas ela é rara em pacientes virgens de tratamento, não "frequente". Além disso, o sofosbuvir é eficaz contra todos os genótipos do HCV (é pangenotípico), então a afirmação de que a S282T "compromete sua eficácia clínica em todos os genótipos" é duplamente errada: a mutação é infrequente e, quando presente, reduz a susceptibilidade, mas não invalida o fármaco em toda a população. O erro está na generalização indevida.
Alternativa B — ❌ Incorreta
A ribavirina tem amplo espectro antiviral, mas não é eficaz como monoterapia para HCV — as taxas de resposta virológica sustentada são baixas (cerca de 40-50%) e ela causa anemia hemolítica dose-dependente. Nos esquemas modernos, a ribavirina foi substituída pelos antivirais de ação direta (AADs), que curam mais de 95% dos pacientes com poucos efeitos colaterais. Ela permanece apenas como adjuvante em casos específicos (ex.: genótipo 3 com cirrose, falha terapêutica prévia), nunca como primeira escolha isolada.
Alternativa C — ❌ Incorreta
A eficácia do remdesivir não depende da inibição da exonuclease viral. Na verdade, a exoribonuclease (ExoN) do SARS-CoV-2 é uma enzima de correção de prova que remove nucleotídeos incorporados erroneamente — e é justamente uma barreira à ação dos análogos. O remdesivir supera essa barreira por ser um terminador retardado: a ExoN tem dificuldade em removê-lo após a incorporação. A alternativa inverte o papel da enzima: ela não ativa o fármaco (a ativação é feita por quinases celulares do hospedeiro) nem é inibida por ele.
Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO
O remdesivir é um pró-fármaco análogo de adenosina que, após trifosforilação intracelular, é incorporado ao RNA viral pela RdRp. Diferentemente de um terminador clássico (que bloqueia a polimerase imediatamente após a incorporação), o remdesivir permite a adição de 3 a 5 nucleotídeos adicionais antes de interromper a elongação — por isso é chamado de terminador de cadeia retardado. Essa propriedade é essencial para sua atividade contra SARS-CoV-2, pois dificulta a remoção pela exoribonuclease de correção (ExoN) do vírus. A alternativa espelha exatamente esse mecanismo.
Alternativa E — ❌ Incorreta
O sofosbuvir é um análogo de uridina, não de guanosina. Ele compete com o UTP (uridina trifosfato) natural pela RNA polimerase NS5B do HCV, não com o GTP. Após incorporação, causa terminação de cadeia. A alternativa troca a base nitrogenada (uridina por guanosina) e o nucleotídeo competidor (UTP por GTP), um erro clássico de distrator.
Gabarito: letra D — o remdesivir é um terminador de cadeia retardado, permitindo a adição de alguns nucleotídeos antes de interromper a elongação do RNA viral.