Questão de Medicina — Hematologia na Patologia Clínica — VUNESP 2025

Necrose cutânea induzida por varfarina e trombofilias

Gabarito: letra A. A necrose cutânea induzida por varfarina é uma complicação rara, porém grave, que ocorre tipicamente em pacientes com deficiência de proteína C (ou, menos frequentemente, de proteína S), especialmente no início do tratamento com varfarina, quando há queda rápida dos níveis de proteína C antes da redução dos fatores dependentes de vitamina K de meia-vida mais longa. Essa associação é clássica e está descrita nos livros-texto de hematologia, como o Harrison (fonte do contexto).

A varfarina é um anticoagulante oral que inibe a vitamina K epóxido redutase, reduzindo a carboxilação dos fatores II, VII, IX, X e das proteínas anticoagulantes C e S. No início do tratamento, a proteína C, que tem meia-vida curta (cerca de 6 a 8 horas), cai rapidamente, enquanto os fatores pró-coagulantes (especialmente o fator II, com meia-vida de 60 a 72 horas) ainda estão elevados. Esse desequilíbrio temporário gera um estado pró-trombótico transitório. Em pacientes com deficiência de proteína C (geralmente heterozigotos), a queda adicional da proteína C funcional pode precipitar trombose microvascular na derme e no subcutâneo, levando à necrose isquêmica da pele. O quadro clássico é o aparecimento de lesões dolorosas, eritematosas, que evoluem para equimose, bolha e necrose, tipicamente em áreas ricas em tecido adiposo (mamas, nádegas, coxas, abdome), entre o 3º e o 10º dia de uso da varfarina.

A prevenção dessa complicação envolve a administração concomitante de heparina (não fracionada ou de baixo peso molecular) durante os primeiros dias de anticoagulação oral, além de iniciar a varfarina em doses baixas e ajustar conforme o INR. Em pacientes com diagnóstico prévio de deficiência de proteína C, pode-se considerar a reposição de proteína C (concentrado ou plasma fresco congelado) antes de iniciar a varfarina.

As demais trombofilias listadas (mutação da protrombina, fator V de Leiden, deficiência de antitrombina III e hiper-homocisteinemia) não estão associadas à necrose cutânea induzida por varfarina. O fator V de Leiden e a mutação da protrombina são as trombofilias hereditárias mais comuns, mas não predispõem a essa complicação específica. A deficiência de antitrombina III, embora seja uma trombofilia grave, também não se associa a essa necrose; na verdade, a antitrombina não é dependente de vitamina K, e seus níveis não caem com a varfarina. A hiper-homocisteinemia é um fator de risco para trombose arterial e venosa, mas não tem relação com a necrose cutânea por varfarina.

A pegadinha da questão está em associar a necrose cutânea a qualquer trombofilia, quando na verdade a fisiopatologia é específica: a queda rápida da proteína C (e, em menor grau, da proteína S) no início da varfarina. O candidato que sabe que a varfarina afeta as proteínas C e S, mas não lembra da associação clássica com a necrose, pode errar. A distinção crucial é: a necrose cutânea por varfarina é patognomônica de deficiência de proteína C (ou S), enquanto outras trombofilias não têm essa associação.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A deficiência de proteína C é a trombofilia clássica associada à necrose cutânea induzida por varfarina. O mecanismo: a varfarina reduz os níveis de proteína C mais rapidamente do que os fatores pró-coagulantes, criando um estado de hipercoagulabilidade transitório. Em pacientes com deficiência de proteína C, essa queda adicional pode precipitar trombose microvascular e necrose da pele. O contexto confirma: "Foi relatada uma apresentação clínica semelhante em adultos com deficiência heterozigota de proteína C após instituição de terapia com varfarina sem uma simultânea heparinização; essa condição é denominada necrose cutânea induzida por varfarina."

Alternativa B — ❌ Incorreta

A mutação do gene da protrombina (G20210A) é uma trombofilia hereditária comum, associada a níveis elevados de protrombina e aumento do risco de trombose venosa, mas não está associada à necrose cutânea induzida por varfarina. A fisiopatologia da necrose envolve especificamente a deficiência de proteína C ou S, não a mutação da protrombina.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O fator V de Leiden (resistência à proteína C ativada) é a trombofilia hereditária mais prevalente, mas também não se associa à necrose cutânea por varfarina. Embora o fator V de Leiden confira resistência à ação anticoagulante da proteína C ativada, a necrose cutânea é uma complicação da deficiência quantitativa de proteína C, não da resistência à sua ação.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A deficiência de antitrombina III é uma trombofilia grave, com alto risco de trombose venosa, mas não está associada à necrose cutânea induzida por varfarina. A antitrombina não é dependente de vitamina K, portanto seus níveis não são afetados pela varfarina. A necrose cutânea é específica da deficiência de proteína C ou S.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A hiper-homocisteinemia é um fator de risco para trombose arterial e venosa, mas não tem relação com a necrose cutânea induzida por varfarina. A hiper-homocisteinemia não interfere na via da vitamina K nem na proteína C, portanto não participa da fisiopatologia dessa complicação.

Gabarito: letra A