Questão de Medicina — Pediatria e Neonatologia — VUNESP 2025

Colestase Neonatal: Diagnóstico Diferencial

Gabarito: letra C. O padrão laboratorial descrito — colestase com Gama GT e fosfatase alcalina normais, ácidos biliares séricos normais e transaminases discretamente elevadas — é a assinatura clássica da deficiência de síntese de sais biliares, condição em que o defeito está na produção intra-hepatocitária dos ácidos biliares, e não no transporte canalicular ou na árvore biliar extra-hepática. A chave diagnóstica está na dissociação entre a colestase (bilirrubina direta elevada) e a ausência de elevação das enzimas canaliculares (Gama GT e fosfatase alcalina), que são marcadores de lesão/obstrução do trato biliar.

A colestase neonatal é definida pela hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina direta > 1,0 mg/dL ou > 20% da bilirrubina total) e representa um desafio diagnóstico importante, pois exige distinção rápida entre causas cirúrgicas (atresia biliar) e médicas (hepatites, colestases intra-hepáticas, defeitos metabólicos). O raciocínio clínico se apoia na interpretação integrada dos exames laboratoriais, que funcionam como "impressão digital" de cada etiologia.

O ponto central é entender o que cada exame reflete. A Gama GT e a fosfatase alcalina são enzimas de membrana canalicular: elevam-se quando há obstrução ao fluxo biliar (atresia, síndrome de Alagille, PFIC tipo 3) ou lesão dos ductos biliares. As transaminases (ALT/AST) refletem lesão hepatocelular. Os ácidos biliares séricos são o produto final da síntese hepática e sua excreção canalicular. Na deficiência de síntese de sais biliares, o hepatócito não consegue produzir os ácidos biliares primários (ácido cólico e quenodesoxicólico), então: (1) há colestase por acúmulo de metabólitos tóxicos intermediários; (2) mas a Gama GT e a fosfatase alcalina permanecem normais, pois não há obstrução mecânica nem lesão canalicular; (3) os ácidos biliares séricos estão baixos ou normais, pois a produção está reduzida; (4) as transaminases podem estar discretamente elevadas pela lesão hepatocelular secundária ao acúmulo de metabólitos tóxicos.

Para fixar o contraste, compare com as outras colestases intra-hepáticas: na PFIC tipo 2 (deficiência de BSEP), o defeito está no transportador canalicular de sais biliares (BSEP), então há acúmulo de ácidos biliares no hepatócito com Gama GT normal, mas os ácidos biliares séricos estão elevados (a síntese está preservada, apenas a excreção falha). Na PFIC tipo 3 (deficiência de MDR3), o defeito está no transporte de fosfolipídeos para a bile, resultando em bile litogênica que lesa os ductos — por isso a Gama GT está elevada. Na atresia de vias biliares, há obstrução mecânica extra-hepática com Gama GT e fosfatase alcalina marcadamente elevadas e ultrassom com sinal do cordão triangular. Na síndrome de Alagille, há paucidade de ductos biliares com Gama GT elevada e manifestações sistêmicas (face característica, estenose pulmonar, vértebras em borboleta).

A pegadinha desta questão é dupla: primeiro, o candidato pode associar colestase neonatal automaticamente à atresia biliar (a causa mais comum e mais urgente), sem perceber que o padrão de enzimas canaliculares normais a exclui; segundo, pode confundir a deficiência de síntese de sais biliares com a PFIC tipo 2, ambas com Gama GT normal — mas a dosagem de ácidos biliares séricos as separa: normais/baixos na deficiência de síntese, elevados na PFIC tipo 2. Guarde essa fronteira: é exatamente nela que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A atresia de vias biliares é a causa mais comum de colestase neonatal cirúrgica e a principal emergência, mas cursa com obstrução mecânica do fluxo biliar, o que eleva marcadamente a Gama GT e a fosfatase alcalina (enzimas canaliculares). No caso descrito, essas enzimas estão normais, o que praticamente exclui a hipótese. Além disso, a ultrassonografia com doppler normal (sem sinal do cordão triangular, sem vesícula ausente) reforça a exclusão. A atresia biliar exige diagnóstico precoce (antes de 60 dias) para cirurgia de Kasai, mas o padrão laboratorial aqui não a sustenta.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A síndrome de Alagille é uma colestase sindrômica por paucidade de ductos biliares, com Gama GT elevada (frequentemente > 3x o normal), além de manifestações características: face triangular, embriotoxon posterior, estenose periférica de artéria pulmonar, vértebras em borboleta e defeitos renais. O enunciado não menciona nenhuma dessas alterações sistêmicas e, principalmente, traz Gama GT normal, o que contraria o padrão típico da doença. A hipótese é incompatível com os dados apresentados.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A deficiência de síntese de sais biliares é uma colestase intra-hepática por erro inato do metabolismo dos ácidos biliares. O defeito enzimático impede a produção dos ácidos biliares primários, levando a: (1) colestase (bilirrubina direta elevada) por acúmulo de metabólitos intermediários tóxicos; (2) Gama GT e fosfatase alcalina normais, pois não há obstrução mecânica nem lesão canalicular; (3) ácidos biliares séricos normais ou baixos, pois a síntese está comprometida; (4) transaminases discretamente elevadas pela lesão hepatocelular secundária. O ultrassom normal afasta obstrução anatômica. O diagnóstico é confirmado por cromatografia de ácidos biliares (urinária e sérica) e o tratamento é com ácido ursodesoxicólico e suplementação de ácidos biliares primários.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A PFIC tipo 2 (deficiência de BSEP) é uma colestase intra-hepática por defeito no transportador canalicular de sais biliares (BSEP). O hepatócito sintetiza os ácidos biliares normalmente, mas não consegue excretá-los na bile, resultando em acúmulo intra-hepatocitário com Gama GT normal (padrão semelhante à deficiência de síntese). No entanto, os ácidos biliares séricos estão elevados, pois a síntese está preservada e o refluxo para o sangue é aumentado. No caso descrito, os ácidos biliares séricos estão normais, o que afasta a PFIC tipo 2 e aponta para a deficiência de síntese. A distinção entre as duas é feita exatamente pela dosagem de ácidos biliares séricos.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A PFIC tipo 3 (deficiência de MDR3) é uma colestase por defeito no transporte de fosfolipídeos (fosfatidilcolina) para a bile. A ausência de fosfolipídeos torna a bile litogênica, lesando os ductos biliares e causando colangite e ductopenia progressiva. Por isso, a Gama GT está elevada (padrão de lesão canalicular), diferentemente do caso descrito, em que está normal. Além disso, a PFIC tipo 3 costuma se apresentar com prurido intenso e evolução para cirrose, mas o dado laboratorial da Gama GT já a exclui.

Gabarito: letra C — a deficiência de síntese de sais biliares é a única hipótese que explica colestase com Gama GT, fosfatase alcalina e ácidos biliares séricos normais.