Mulher, 39 anos, branca evoluindo com dor abdominal e icterícia sem queixa de febre, sudorese ou perdas sanguíneas. Apresentava-se descorada, ictérica e levemente taquicárdica. Cotagem de glóbulos brancos: 2.450/mm³ , com diferencial normal, hemoglobina 5,5 g/dL, 180.000 plaquetas/ mm³ , VCM 72 fl, RDW 26, reticulócitos 14% (0,5-2,3%), bilirrubina total 7,5 mg/dL (0,10-1,2 mg/dL), bilirrubina indireta 6,2 mg/dL (0,10-1,0 mg/dL), AST 213 U/L,DHL 1500 U/L, teste da antiglobulina direta negativo. Diminuição de níveis séricos de haptoglobina, e citometria de fluxo mostrou ausência de expressão de CD 55 e CD 59 em 67% dos glóbulos vermelhos.Qual a conduta terapêutica mais apropriada para o caso?
ARituximabe.
BElranatanabe.
CEculizumabe.
DEpcoritamabe.
ETociluzumabe.
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GabaritoC — Eculizumabe.
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Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): diagnóstico e tratamento
Gabarito: letra C. O quadro clínico-laboratorial — anemia hemolítica (Hb 5,5 g/dL, reticulócitos 14%, haptoglobina baixa, DHL 1500 U/L, bilirrubina indireta 6,2 mg/dL) com citometria de fluxo mostrando ausência de expressão de CD55 e CD59 em 67% dos eritrócitos — é patognomônico de Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN). A conduta terapêutica mais apropriada é o eculizumabe, anticorpo monoclonal que bloqueia a fração C5 do complemento, impedindo a hemólise intravascular mediada pelo complexo de ataque à membrana (MAC). As demais alternativas são anticorpos monoclonais com outras indicações, não relacionadas à fisiopatologia da HPN.
A Hemoglobinúria Paroxística Noturna é uma doença clonal adquirida das células-tronco hematopoiéticas, causada por mutação somática no gene PIG-A. Esse gene codifica uma enzima necessária para a síntese da âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI), que fixa à membrana celular diversas proteínas, incluindo os inibidores do complemento CD55 (fator acelerador do decaimento) e CD59 (protectina). Sem essas proteínas, as hemácias tornam-se anormalmente sensíveis à lise pelo complemento, especialmente em situações de ativação (infecções, cirurgias, estresse). A hemólise é predominantemente intravascular, o que explica a elevação de DHL, a queda da haptoglobina (que se liga à hemoglobina livre e é consumida), a hemoglobinúria (que pode causar urina escura pela manhã — daí o nome "paroxística noturna") e a hiperbilirrubinemia indireta. O VCM baixo (72 fL) com RDW elevado (26%) reflete a associação frequente com deficiência de ferro, decorrente da perda crônica de ferro pela hemoglobinúria. A pancitopenia leve (leucopenia 2.450/mm³, plaquetas 180.000/mm³) é consequência da insuficiência da medula óssea, que pode evoluir para anemia aplástica. O teste de antiglobulina direto (Coombs direto) é negativo porque a hemólise não é mediada por anticorpos, mas sim pela deficiência das proteínas reguladoras do complemento.
O diagnóstico é confirmado pela citometria de fluxo, que demonstra a ausência ou redução da expressão de CD55 e CD59 nas hemácias e granulócitos. A presença de um clone deficiente em 67% dos eritrócitos indica um clone grande, associado a maior atividade hemolítica e maior risco de complicações trombóticas. A trombose é a principal causa de morbimortalidade na HPN, podendo ocorrer em sítios atípicos como veias hepáticas (síndrome de Budd-Chiari), veias mesentéricas e seios venosos cerebrais. O tratamento da HPN hemolítica é o eculizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à proteína C5 do complemento, impedindo sua clivagem em C5a e C5b e, consequentemente, a formação do complexo de ataque à membrana (MAC ou C5b-9). Isso bloqueia a hemólise intravascular, reduz a necessidade de transfusões, melhora a anemia e diminui o risco de trombose. O ravulizumabe é uma alternativa mais recente, com administração menos frequente. O transplante alogênico de medula óssea é a única terapia curativa, mas é reservado para casos refratários ou com insuficiência medular grave, devido à alta morbimortalidade. O suporte transfusional e a reposição de ferro e ácido fólico são medidas adjuvantes.
A banca explora a associação entre o quadro clínico e o tratamento específico. É fundamental reconhecer a tríade: anemia hemolítica intravascular (DHL elevado, haptoglobina baixa, reticulocitose), pancitopenia e trombose, em um paciente com Coombs direto negativo. A citometria de fluxo com CD55/CD59 deficientes é o exame que fecha o diagnóstico. As alternativas incorretas trazem outros anticorpos monoclonais com mecanismos de ação e indicações distintas, que não se aplicam à HPN. O conhecimento da fisiopatologia da doença é o que permite diferenciar o eculizumabe das demais opções.
HPN (Hemoglobinúria Paroxística Noturna)
1Fisiopatologia
Mutação somática do gene PIG-A
Deficiência de âncoras GPI
Ausência de CD55 e CD59
Hemólise intravascular (via complemento)
2Diagnóstico
Anemia hemolítica
DHL ↑, haptoglobina ↓, reticulócitos ↑
Coombs direto negativo
Citometria de fluxo (CD55/CD59 ausentes)
3Tratamento
Eculizumabe (anti-C5, bloqueia MAC)
Ravulizumabe (alternativa)
Transplante alogênico (curativo, casos graves)
Suporte: transfusão, ferro, ácido fólico
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Alternativa A — ❌ Incorreta
O rituximabe é um anticorpo monoclonal anti-CD20, que atua contra linfócitos B. É utilizado no tratamento de linfomas não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica, artrite reumatoide e algumas anemias hemolíticas autoimunes (p. ex., anemia hemolítica por anticorpos quentes). Na HPN, a hemólise não é mediada por anticorpos ou linfócitos B, mas pela deficiência das proteínas reguladoras do complemento. Portanto, o rituximabe não tem papel no tratamento da HPN.
Alternativa B — ❌ Incorreta
O elranatamabe é um anticorpo biespecífico que direciona linfócitos T para células que expressam CD3 e CD20, utilizado no tratamento de linfomas de células B. Não há relação com a fisiopatologia da HPN, que envolve a deficiência de CD55 e CD59 nas hemácias, e não a presença de células B malignas. Portanto, é uma alternativa incorreta.
Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO
O eculizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à proteína C5 do complemento, bloqueando sua clivagem e impedindo a formação do complexo de ataque à membrana (MAC). Isso inibe a hemólise intravascular, que é a principal característica da HPN. É a terapia de primeira linha para pacientes com HPN hemolítica clinicamente significativa, reduzindo a necessidade de transfusões, melhorando a anemia e diminuindo o risco de trombose. A alternativa está correta e é a conduta mais apropriada para o caso.
Alternativa D — ❌ Incorreta
O epcoritamabe é um anticorpo biespecífico que direciona linfócitos T para células que expressam CD3 e CD20, utilizado no tratamento de linfomas de células B (como linfoma difuso de grandes células B). Não tem indicação na HPN, pois o mecanismo da doença não envolve células B ou linfócitos T, mas sim a deficiência das proteínas reguladoras do complemento nas hemácias.
Alternativa E — ❌ Incorreta
O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal anti-receptor de interleucina-6 (IL-6), utilizado no tratamento de artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil e síndrome de liberação de citocinas. A IL-6 é uma citocina inflamatória, mas não está envolvida na fisiopatologia da HPN, que é mediada pelo complemento. Portanto, o tocilizumabe não é uma opção terapêutica para a HPN.