A linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) é uma síndrome rapidamente progressiva e com risco de vida de ativação imunológica excessiva. O início imediato do tratamento para LHH é essencial para a sobrevida dos pacientes afetados.Em relação a essa síndrome, assinale a alternativa correta.
AO objetivo da terapia para pacientes com LHH é suprimir a inflamação com risco de vida, destruindo as células imunológicas. A terapia de indução baseada no protocolo HLH-94 consiste em uma série de tratamentos semanais com dexametasona e etoposideo(VP-16).
BAvaliações seriadas da medula óssea, para o aparecimento de hemofagocitose, são necessárias, pois esse aparecimento se relaciona com a gravidade da doença.
CA síndrome de ativação de macrófagos (SAM) é uma forma de LHH associada à artrite inflamatória juvenil (AIJ) e outras condições reumatológicas. Os pacientes com SAM necessitam do tratamento da doença de base associado à quimioterapia.
DNa LHH, os eosinófilos são ativados e secretam quantidades excessivas de citocinas, causando danos graves aos tecidos que podem levar à falência de órgãos.
EPacientes com LHH familiar ou não familiar persistente ou recidivado devem ser submetidos à transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas.
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GabaritoA — O objetivo da terapia para pacientes com LHH é suprimir a inflamação com risco de vida, destruindo as células imunológicas. A terapia de indução baseada no protocolo HLH-94 consiste em uma série de tratamentos semanais com dexametasona e etoposideo(VP-16).
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Linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH): fisiopatologia e tratamento
Gabarito: letra A. O objetivo da terapia na LHH é suprimir a inflamação com risco de vida, destruindo as células imunológicas ativadas, e o protocolo HLH-94 (indução) combina dexametasona e etoposídeo (VP-16) em esquema semanal — exatamente o que a alternativa A descreve. As demais alternativas contêm erros conceituais: a hemofagocitose não precisa ser reavaliada por biópsias seriadas (o diagnóstico é clínico-laboratorial), a SAM não exige quimioterapia, a LHH não é mediada por eosinófilos e o transplante indicado é alogênico, não autólogo.
A LHH é uma síndrome hiperinflamatória grave, caracterizada por hipercitocinemia — uma tempestade de citocinas — que leva à ativação descontrolada de linfócitos T e macrófagos. O defeito de base está nas células natural killer (NK) e nos linfócitos T citotóxicos (CTL): eles perdem a capacidade de eliminar o antígeno e de encerrar a resposta imune, o que resulta em ativação persistente dos macrófagos e em hemofagocitose (fagocitose de hemácias, leucócitos e plaquetas) na medula óssea, baço, fígado e linfonodos. Clinicamente, manifesta-se com febre alta, esplenomegalia, citopenias, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia.
A LHH divide-se em duas grandes formas:
Primária (familiar): doença autossômica recessiva, mais comum em consanguinidade parental, com mutações em genes como PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2, que comprometem a via de exocitose dos grânulos citotóxicos.
Secundária (reativa): associada a infecções (especialmente virais — EBV, CMV), neoplasias (linfomas) e doenças reumatológicas (como a artrite idiopática juvenil, AIJ).
O tratamento é uma emergência: sem intervenção, a mortalidade é altíssima. O protocolo HLH-94, que é o padrão de indução, combina dexametasona (corticosteroide) e etoposídeo (VP-16) — um agente quimioterápico que atua justamente eliminando as células T ativadas e os macrófagos, que são os grandes produtores de citocinas. O etoposídeo é particularmente eficaz na LHH associada ao EBV. Após a indução, os pacientes com doença familiar ou refratária são encaminhados para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas — nunca autólogo, pois o defeito genético está nas próprias células do paciente.
A síndrome de ativação macrofágica (SAM) é uma forma secundária de LHH que ocorre em doenças reumatológicas, principalmente na AIJ de início sistêmico. O tratamento da SAM baseia-se em altas doses de corticosteroides, ciclosporina e, em casos refratários, anakinra (antagonista do receptor de IL-1) — não se utiliza quimioterapia de rotina, reservada para casos graves refratários. Já a hemofagocitose na medula óssea é um achado que pode estar ausente no início da doença e não se correlaciona de forma confiável com a gravidade; o diagnóstico é feito pelos critérios clínicos e laboratoriais (HLH-2004), e a biópsia de medula serve como apoio, não como monitorização seriada.
A pegadinha central desta questão é a troca de células efetoras: a LHH é uma doença de linfócitos T e macrófagos, não de eosinófilos. Os eosinófilos estão envolvidos em processos alérgicos e parasitários, não na tempestade de citocinas da LHH. Guarde o trio: linfócitos T citotóxicos + NK + macrófagos — é nessa tríade que as alternativas se dividem.
Critério
LHH (Linfo-histiocitose hemofagocítica)
SAM (Síndrome de ativação macrofágica)
Células efetoras
Linfócitos T citotóxicos, células NK e macrófagos
Macrófagos e linfócitos T (ativação descontrolada)
Associação
Primária (familiar) ou secundária (infecções, neoplasias)
Secundária a doenças reumatológicas (ex.: AIJ de início sistêmico)
Corticosteroides em altas doses, ciclosporina e anakinra (sem quimioterapia de rotina)
Transplante (casos refratários)
Alogênico de células-tronco hematopoiéticas
Não é o tratamento padrão inicial; reservado para casos graves refratários
LHH (linfo-histiocitose hemofagocítica)
1Fisiopatologia
Defeito em NK e linfócitos T citotóxicos
Hipercitocinemia (tempestade de citocinas)
Ativação de macrófagos → hemofagocitose
2Formas
Primária (familiar): mutações PRF1, UNC13D
Secundária
infecções (EBV), neoplasias, reumatológicas (SAM)
3Tratamento
Indução: HLH-94 (dexametasona + etoposídeo)
SAM: corticoide + ciclosporina + anakinra
Refratário/familiar: transplante alogênico
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Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A alternativa reproduz com precisão o racional terapêutico da LHH: o objetivo é suprimir a inflamação com risco de vida, destruindo as células imunológicas (linfócitos T ativados e macrófagos) que sustentam a hipercitocinemia. O protocolo HLH-94, que é a base da terapia de indução, consiste em dexametasona e etoposídeo (VP-16) administrados semanalmente. O etoposídeo é um inibidor da topoisomerase II que induz apoptose das células T ativadas, e a dexametasona é um potente anti-inflamatório. Essa combinação é o padrão-ouro da indução, conforme descrito na literatura médica.
Alternativa B — ❌ Incorreta
A hemofagocitose na medula óssea não é um marcador confiável de gravidade e pode estar ausente em até 20–30% dos casos no início da doença. O diagnóstico de LHH é essencialmente clínico-laboratorial, baseado nos critérios do HLH-2004 (febre, esplenomegalia, citopenias, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia/hipofibrinogenemia, baixa atividade de NK, sCD25 elevado e hemofagocitose). A biópsia de medula é um exame complementar, não um método de monitorização seriada. A banca explora a confusão entre o papel diagnóstico da medula e a ideia de que ela seria um marcador dinâmico de gravidade.
Alternativa C — ❌ Incorreta
A SAM é, de fato, uma forma de LHH associada a doenças reumatológicas, especialmente a AIJ de início sistêmico. Porém, o tratamento da SAM não inclui quimioterapia de rotina: a base é o uso de corticosteroides em altas doses (pulsoterapia com metilprednisolona), ciclosporina e, em casos refratários, anakinra (bloqueador de IL-1). A quimioterapia (etoposídeo) é reservada para casos graves e refratários, não como tratamento padrão associado à doença de base. O erro está em afirmar que todos os pacientes com SAM necessitam de quimioterapia.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A LHH é mediada por linfócitos T citotóxicos, células NK e macrófagos, não por eosinófilos. Os eosinófilos estão envolvidos em respostas alérgicas, asma e infecções parasitárias. Na LHH, a hipercitocinemia é produzida principalmente por linfócitos T ativados e macrófagos, que secretam IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-18 em excesso. A alternativa troca o tipo celular central da doença, uma pegadinha clássica para confundir o candidato que não domina a fisiopatologia.
Alternativa E — ❌ Incorreta
O transplante indicado para LHH familiar ou refratária é o alogênico de células-tronco hematopoiéticas, não o autólogo. No transplante autólogo, as células do próprio paciente seriam utilizadas — o que não faz sentido, pois o defeito genético (na forma familiar) ou a desregulação imunológica está nas próprias células do paciente. O transplante alogênico substitui o sistema imunológico defeituoso por um saudável de um doador compatível, curando a doença de base. A alternativa inverte o tipo de transplante, um erro conceitual grave.