Homem, 47 anos, apresentou-se com quadro de fraqueza, fadiga e dor no hipocôndrio esquerdo. Referia perda de peso significativa e febre nos últimos dois meses. O exame físico revelou esplenomegalia. O hemograma revelou anemia e plaquetopenia e leucocitose às custas de linfócitos, com projeções citoplasmaticas. O aspirado de medula foi hemodiluído mostrando 85% de linfócitos com citoplasma abundante, cromatina nuclear condensada e projeções citoplasmáticas circunferenciais. Citometria de fluxo de sangue periférico revelou que a população linfoide foi de 76%. Os linfócitos eram CD45+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, C11c+ e CD 103+. E negativos para CD5, CD 10,CD23, CD38 e CD56.Qual das mutações a seguir está associada a patologia ?
ABRAF V600E
BMYD88 L265P
CT315I
DJAK2 V617F
ENPM1
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GabaritoA — BRAF V600E
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Leucemia de Células Cabeludas (Tricoleucemia) e a mutação BRAF V600E
Gabarito: letra A. O quadro clínico-laboratorial descrito — esplenomegalia, pancitopenia, linfócitos com projeções citoplasmáticas ("cabelos") e imunofenótipo CD5 negativo, CD103 positivo — é clássico da leucemia de células cabeludas (tricoleucemia), e a mutação BRAF V600E está presente na grande maioria dos casos, sendo o marcador molecular característico dessa doença. As demais mutações pertencem a outras neoplasias hematológicas: MYD88 L265P (macroglobulinemia de Waldenström), T315I (resistência na LMC), JAK2 V617F (neoplasias mieloproliferativas) e NPM1 (leucemia mieloide aguda).
A leucemia de células cabeludas (LCC) é uma neoplasia de células B maduras, de curso indolente, que acomete preferencialmente homens de meia-idade. A apresentação típica inclui esplenomegalia (frequentemente maciça), pancitopenia (anemia, leucopenia e plaquetopenia) e sintomas constitucionais como febre, perda de peso e fadiga. O diagnóstico é feito pela combinação de achados morfológicos no sangue periférico e na medula óssea, imunofenotipagem por citometria de fluxo e, cada vez mais, pela pesquisa de mutações moleculares.
A morfologia é marcante: os linfócitos neoplásicos apresentam projeções citoplasmáticas finas e irregulares ("cabelos"), núcleo oval ou reniforme e cromatina condensada. Na medula óssea, o aspirado frequentemente é hemodiluído ("dry tap") devido à fibrose reticulínica, sendo a biópsia essencial para o diagnóstico. A imunofenotipagem é característica: as células são positivas para marcadores pan-B (CD19, CD20, CD22), além de CD25, CD11c e CD103, e negativas para CD5, CD10 e CD23 — um padrão que a distingue de outras neoplasias de células B maduras, como a leucemia linfocítica crônica (LLC), que é CD5+ e CD23+.
A base molecular da LCC foi elucidada com a descoberta da mutação BRAF V600E, presente em cerca de 80-100% dos casos. Essa mutação ativa constitutivamente a via MAPK, promovendo proliferação e sobrevivência celular. A presença dessa mutação é tão característica que se tornou um marcador diagnóstico importante, especialmente em casos atípicos, e também um alvo terapêutico (inibidores de BRAF, como vemurafenibe). É importante notar que a mutação BRAF V600E não é exclusiva da LCC — também ocorre em melanoma, histiocitose de células de Langerhans e doença de Erdheim-Chester — mas, no contexto hematológico, é o marcador canônico da tricoleucemia.
A distinção entre as neoplasias de células B maduras é um ponto central na hematologia, e a banca explora exatamente as associações entre doença e mutação. A tabela abaixo resume as principais correlações:
Mutação
Neoplasia associada
Contexto clínico
BRAF V600E
Leucemia de células cabeludas
Esplenomegalia, pancitopenia, linfócitos com projeções, CD103+
MYD88 L265P
Macroglobulinemia de Waldenström
Síndrome de hiperviscosidade, IgM monoclonal, infiltração linfoplasmocítica
T315I
LMC (resistência a inibidores de tirosina quinase)
Mutação no domínio quinase do BCR-ABL1, confere resistência a imatinibe e nilotinibe
Mutação no gene NPM1, presente em ~30% das LMAs, melhor prognóstico
A pegadinha desta questão está em associar a mutação correta à doença descrita. O candidato que decora as mutações sem entender o contexto clínico pode confundir, por exemplo, a JAK2 V617F (que também causa esplenomegalia, mas em neoplasias mieloproliferativas, com leucocitose neutrofílica e não linfocítica) com a BRAF V600E. A chave é o imunofenótipo e a morfologia dos linfócitos: a presença de projeções citoplasmáticas e a positividade para CD103 são praticamente patognomônicas da LCC.
Guarde a associação doença → mutação como um mapa mental: cada neoplasia hematológica tem seu marcador molecular característico, e a banca adora cobrar essa correlação direta. A LCC é BRAF V600E; a Waldenström é MYD88 L265P; as mieloproliferativas são JAK2 V617F; a LMA é NPM1 (entre outras); e a T315I é uma mutação de resistência na LMC.
A mutação BRAF V600E é o marcador molecular característico da leucemia de células cabeludas (tricoleucemia), presente na grande maioria dos casos. O quadro descrito — esplenomegalia, pancitopenia, linfócitos com projeções citoplasmáticas, imunofenótipo CD5−, CD103+ — é exatamente o da LCC. A mutação ativa a via MAPK e é alvo terapêutico (vemurafenibe).
Alternativa B — ❌ Incorreta
A mutação MYD88 L265P está associada à macroglobulinemia de Waldenström, uma neoplasia de células B maduras com diferenciação linfoplasmocítica, caracterizada por produção monoclonal de IgM e síndrome de hiperviscosidade. Não se relaciona com a LCC, cujo imunofenótipo e morfologia são distintos (CD103+, projeções citoplasmáticas).
Alternativa C — ❌ Incorreta
A mutação T315I é uma mutação de resistência no gene BCR-ABL1, observada na leucemia mieloide crônica (LMC) e na LLA Philadelphia-positiva, conferindo resistência a inibidores de tirosina quinase de primeira e segunda geração (imatinibe, nilotinibe, dasatinibe). Não é um marcador diagnóstico de LCC.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A mutação JAK2 V617F é característica das neoplasias mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária). Embora essas doenças também cursem com esplenomegalia, o hemograma mostra leucocitose neutrofílica, eritrocitose ou trombocitose, e não linfocitose com projeções citoplasmáticas. O imunofenótipo e a morfologia descritos apontam claramente para uma neoplasia linfoide, não mieloide.
Alternativa E — ❌ Incorreta
A mutação NPM1 (nucleofosmina) é encontrada em cerca de 30% das leucemias mieloides agudas (LMA), especialmente naquelas com cariótipo normal, e está associada a melhor prognóstico. Não é um marcador de LCC, que é uma neoplasia linfoide de células B maduras.