Questão de Medicina — Pediatria e Neonatologia — VUNESP 2025

Erros inatos do metabolismo: Doença de Fabry e o gene GLA

Gabarito: letra E. A doença descrita é a Doença de Fabry, um erro inato do metabolismo (esfingolipidose) de herança ligada ao X, causada por mutações no gene GLA, que codifica a enzima lisossômica α-galactosidase A (αGAL-A) — exatamente o que o enunciado descreve. As demais alternativas correspondem a outras doenças genéticas com enzimas e genes distintos.

A Doença de Fabry (DF) é uma doença lisossômica de depósito, classificada como erro inato do metabolismo. O defeito genético está no gene GLA, localizado no braço longo do cromossomo X (Xq22.1), que codifica a enzima α-galactosidase A. A deficiência dessa enzima leva ao acúmulo progressivo de glicoesfingolipídios, principalmente a globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3), em diversos tecidos e órgãos, incluindo endotélio vascular, rins, coração e sistema nervoso. As manifestações clínicas típicas incluem angioqueratomas, acroparestesias, insuficiência renal, cardiomiopatia e acidente vascular cerebral.

A herança é ligada ao X, o que explica a diferença de penetrância entre os sexos: homens hemizigotos quase sempre desenvolvem complicações graves, enquanto mulheres heterozigotas podem ter manifestações variáveis ou até serem assintomáticas. O diagnóstico é feito por dosagem da atividade enzimática da αGAL-A (em homens) e por análise genética do gene GLA (especialmente em mulheres, onde a dosagem enzimática pode ser normal). O tratamento inclui terapia de reposição enzimática com alfagalsidase ou beta-agalsidase.

É importante distinguir a Doença de Fabry de outras doenças de depósito lisossômico, como a Doença de Gaucher e a Doença de Pompe, que envolvem enzimas e genes diferentes. A tabela abaixo resume as principais diferenças:

A pegadinha da questão está em associar corretamente o gene GLA e a enzima α-GAL à Doença de Fabry, e não a outras doenças de depósito lisossômico. O candidato que confunde as esfingolipidoses pode facilmente marcar a Doença de Gaucher, que também é um erro inato do metabolismo, mas com gene e enzima diferentes.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A Doença de Gaucher é um erro inato do metabolismo, mas é causada por mutações no gene GBA1 (cromossomo 1), que codifica a enzima β-glicocerebrosidase, levando ao acúmulo de glicocerebrosídeo. Não está relacionada ao gene GLA nem à enzima α-GAL.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A Síndrome de Sotos é uma doença genética caracterizada por crescimento excessivo, macrocefalia e deficiência intelectual, causada por mutações no gene NSD1 (cromossomo 5). Não é um erro inato do metabolismo e não envolve o gene GLA.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A Síndrome de Goldenhar (espectro óculo-aurículo-vertebral) é uma condição congênita que afeta o desenvolvimento de estruturas craniofaciais e vertebrais, com etiologia multifatorial. Não é um erro inato do metabolismo e não está relacionada ao gene GLA.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A Doença de Pompe é um erro inato do metabolismo (glicogenose tipo II), causada por mutações no gene GAA (cromossomo 17), que codifica a enzima α-glicosidase ácida, levando ao acúmulo de glicogênio. Não envolve o gene GLA nem a enzima α-GAL.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A Doença de Fabry é um erro inato do metabolismo, uma esfingolipidose de herança ligada ao X, causada por mutações no gene GLA (Xq22.1), que codifica a enzima lisossômica α-galactosidase A (αGAL-A). A deficiência enzimática leva ao acúmulo de globotriaosilceramida (GL-3), causando manifestações sistêmicas como angioqueratomas, insuficiência renal, cardiopatia e doença cerebrovascular.

Gabarito: letra E