Paciente com epilepsia de difícil controle iniciou tratamento com fenitoína (PHT). Após algumas semanas, apresentou sinais de intoxicação, mesmo com doses consideradas habituais. Diante disso, foi solicitado um exame de níveis séricos do fármaco, que revelou valores superiores aos esperados. Sabe-se que a PHT apresenta uma farmacocinética peculiar.Qual das seguintes afirmativas explica esse fenômeno?
AA PHT é metabolizada pelo fígado de forma linear, o que facilita o ajuste de dose.
BA saturação da via metabólica hepática pode levar a aumentos desproporcionais dos níveis séricos da PHT.
CA PHT tem uma ligação irreversível aos receptores de GABA, o que aumenta sua toxicidade.
DA eliminação renal da PHT é a principal via de excreção, e sua toxicidade ocorre apenas em pacientes com insuficiência renal.
EO metabolismo da PHT não sofre interferência de outros fármacos, sendo um medicamento de escolha para terapia combinada.
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GabaritoB — A saturação da via metabólica hepática pode levar a aumentos desproporcionais dos níveis séricos da PHT.
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Farmacocinética da fenitoína: cinética de saturação (ordem zero)
Gabarito: letra B. A fenitoína (PHT) apresenta farmacocinética não linear, com metabolismo hepático saturável (cinética de Michaelis-Menten): em doses terapêuticas, a via metabólica se aproxima da saturação, de modo que pequenos aumentos de dose provocam aumentos desproporcionais (não lineares) da concentração plasmática, explicando a intoxicação mesmo com doses habituais. As demais alternativas erram ao descrever metabolismo linear, ligação a GABA, excreção renal predominante ou ausência de interações medicamentosas.
A fenitoína é um dos fármacos antiepilépticos mais clássicos quando o assunto é farmacocinética não linear. Diferentemente da maioria dos medicamentos, cujo metabolismo segue cinética de primeira ordem (a velocidade de eliminação é proporcional à concentração do fármaco), a PHT é metabolizada por hidroxilação hepática via citocromo P450 (CYP2C9/CYP2C19) com capacidade enzimática limitada. Isso significa que, na faixa de concentrações terapêuticas (10–20 mg/L), a enzima já está trabalhando próxima da sua velocidade máxima (Vmax). Quando a dose é aumentada, mesmo que levemente, a enzima não consegue metabolizar proporcionalmente mais fármaco — a velocidade de eliminação se torna constante (cinética de ordem zero) e a concentração plasmática sobe de forma desproporcional. Esse fenômeno é conhecido como cinética de saturação ou cinética de Michaelis-Menten.
Na prática clínica, isso se traduz em uma janela terapêutica estreita e em risco de intoxicação com pequenos incrementos de dose. O paciente do enunciado apresentou sinais de intoxicação (nistagmo, ataxia, sonolência, fala arrastada) mesmo com doses habituais, exatamente porque a via metabólica estava saturada. O monitoramento terapêutico (dosagem sérica) é essencial, e o ajuste de dose deve ser feito com incrementos pequenos e cautelosos, sempre guiado pelos níveis séricos e pela resposta clínica.
A tabela abaixo resume as principais características farmacocinéticas da fenitoína, contrastando com o que seria esperado de um fármaco de cinética linear:
Característica
Fenitoína (cinética saturável)
Fármaco de cinética linear (ex.: levetiracetam)
Relação dose × concentração
Não linear (aumento desproporcional)
Linear (aumento proporcional)
Velocidade de eliminação
Constante (ordem zero) quando saturada
Proporcional à concentração (1ª ordem)
Risco de intoxicação com dose habitual
Alto (pequeno incremento → grande aumento)
Baixo (previsível)
Ajuste de dose
Difícil, requer monitorização sérica
Mais previsível
A pegadinha central desta questão é a banca explorar a não linearidade da farmacocinética da PHT. O candidato que memoriza apenas que a PHT é um bloqueador de canais de sódio e que tem interações medicamentosas pode não associar a intoxicação com doses habituais à saturação enzimática. A alternativa B captura exatamente esse mecanismo: a saturação da via metabólica hepática leva a aumentos desproporcionais dos níveis séricos. É esse o conceito que separa a alternativa correta das demais.
Fenitoína (PHT)
1Farmacocinética não linear
Metabolismo saturável (Michaelis-Menten)
Pequeno aumento de dose → grande aumento sérico
Risco de intoxicação com dose habitual
2Metabolismo hepático
CYP2C9/CYP2C19
Hidroxilação
3Monitorização
Janela terapêutica estreita (10–20 mg/L)
Ajuste cauteloso guiado por níveis séricos
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Alternativa A — ❌ Incorreta
Afirma que a PHT é metabolizada de forma linear, o que facilitaria o ajuste de dose. É exatamente o oposto: a PHT tem metabolismo não linear (saturável), o que dificulta o ajuste de dose, exigindo monitorização sérica frequente. A cinética linear é característica de outros fármacos, como o levetiracetam, cuja eliminação é proporcional à concentração.
Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A saturação da via metabólica hepática (citocromo P450) é o mecanismo que explica a intoxicação com doses habituais. Quando a enzima atinge sua capacidade máxima, a velocidade de eliminação se torna constante (ordem zero), e pequenos aumentos de dose causam aumentos desproporcionais da concentração plasmática. Esse é o conceito de cinética de Michaelis-Menten aplicado à PHT.
Alternativa C — ❌ Incorreta
A PHT não se liga a receptores de GABA. Seu mecanismo de ação é o bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem, reduzindo o disparo neuronal rápido. A ligação a GABA é característica de benzodiazepínicos e barbitúricos (como o fenobarbital), não da fenitoína. Além disso, a ligação da PHT à albumina (cerca de 90%) é relevante para a fração livre, mas não se trata de ligação a receptor.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A eliminação renal não é a principal via de excreção da PHT. A PHT é extensivamente metabolizada no fígado (hidroxilação via CYP2C9/CYP2C19), e apenas uma pequena fração é excretada inalterada na urina. A toxicidade não ocorre apenas em pacientes com insuficiência renal; ela pode ocorrer por saturação do metabolismo hepático, interações medicamentosas ou variações genéticas, independentemente da função renal.
Alternativa E — ❌ Incorreta
A PHT sofre múltiplas interações medicamentosas, tanto como indutora quanto como inibidora do citocromo P450. Ela induz o metabolismo de vários fármacos (como anticoncepcionais orais, varfarina) e pode ter seu próprio metabolismo inibido por outros (como valproato, cimetidina, fluconazol), elevando seus níveis séricos. Portanto, não é um medicamento de escolha para terapia combinada justamente por essa complexidade farmacocinética.
NÃO CAIA NESSA!
A banca explora a não linearidade da farmacocinética da PHT. O candidato que memoriza apenas que a PHT é um bloqueador de canais de sódio e que tem interações medicamentosas pode não associar a intoxicação com doses habituais à saturação enzimática. A alternativa B captura exatamente esse mecanismo: a saturação da via metabólica hepática leva a aumentos desproporcionais dos níveis séricos. É esse o conceito que separa a alternativa correta das demais.
PEGA ESSA DICA!
Para questões de farmacocinética, identifique se o fármaco tem cinética de primeira ordem (linear, previsível) ou cinética de ordem zero/saturável (não linear, risco de intoxicação). Fármacos como fenitoína, ácido valproico (em altas doses) e teofilina são exemplos clássicos de cinética saturável. Lembre-se: "saturação = aumento desproporcional = risco de toxicidade".