Questão de Medicina — Oncologia — VUNESP 2025

Terapias-alvo no câncer colorretal metastático

Gabarito: letra A. A mutação KRAS prediz ausência de resposta ao cetuximabe, pois o cetuximabe é um anticorpo monoclonal anti-EGFR que só é eficaz quando a via de sinalização downstream (RAS) está intacta (selvagem). A presença de mutação em KRAS (ou NRAS) ativa constitutivamente essa via, tornando o bloqueio do receptor inútil — por isso, a testagem de RAS é obrigatória antes de indicar anti-EGFR.

O câncer colorretal metastático (CCRm) é uma doença em que a terapia sistêmica é a espinha dorsal do tratamento, e a escolha dos agentes depende de biomarcadores moleculares. As terapias-alvo disponíveis incluem os antiangiogênicos (bevacizumabe, zivaflibercepte, ramucirumabe), que bloqueiam o VEGF, e os anticorpos anti-EGFR (cetuximabe, panitumumabe), que bloqueiam o receptor do fator de crescimento epidérmico. A grande virada de conceito é que, ao contrário da quimioterapia citotóxica clássica, essas drogas só funcionam em subgrupos moleculares específicos — e é exatamente a identificação desses subgrupos que a questão cobra.

A via de sinalização do EGFR é um circuito que começa no receptor de membrana e passa por proteínas intermediárias — entre elas, as proteínas RAS (KRAS e NRAS) e a quinase BRAF — até chegar ao núcleo, promovendo proliferação celular. Quando há mutação ativadora em KRAS ou NRAS, a via fica "ligada" independentemente do EGFR, como um interruptor quebrado na posição "on". Nesse cenário, bloquear o receptor com cetuximabe ou panitumumabe não tem efeito — a célula continua proliferando pela via mutada. Por isso, a presença de mutação RAS é um preditor negativo de resposta aos anti-EGFR, e a testagem é mandatória antes de qualquer uso desses agentes.

O contexto clínico é claro: as recomendações de uso do cetuximabe no CCRm são restritas a pacientes com tumor RAS selvagem (sem mutação em KRAS e NRAS). Isso aparece nas portarias do Ministério da Saúde que incorporam o cetuximabe para o tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm com expressão de EGFR e sem mutação do gene RAS, e também para o cenário de doença limitada ao fígado em primeira linha, sempre com a exigência de RAS selvagem. A lógica é a mesma: sem a mutação, a via depende do EGFR e o bloqueio funciona; com a mutação, o bloqueio é inócuo.

A pegadinha central desta questão é a inversão do raciocínio: o candidato que decora "anti-EGFR para RAS selvagem" pode se confundir e achar que a mutação NRAS "confere benefício" com anti-EGFR (alternativa B), quando na verdade NRAS mutado é tão preditor de não-resposta quanto KRAS. A banca também explora a confusão entre os papéis de cada biomarcador: BRAF não é bom prognóstico (é péssimo), MSI-H não contraindica imunoterapia (é justamente a indicação), e bevacizumabe não é contraindicado em metástase hepática (é usado, inclusive, nesse cenário). Guarde o mapa: RAS mutado → sem anti-EGFR; BRAF mutado → mau prognóstico e terapia anti-EGFR ineficaz; MSI-H/dMMR → imunoterapia indicada; bevacizumabe → antiangiogênico, sem contraindicação por metástase hepática.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação KRAS prediz ausência de resposta ao cetuximabe. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal anti-EGFR, e sua eficácia depende de a via de sinalização downstream estar intacta. A mutação KRAS ativa constitutivamente a via MAPK, tornando o bloqueio do receptor inútil. Por isso, a testagem de RAS (KRAS e NRAS) é obrigatória antes de indicar anti-EGFR, e a presença de mutação é contraindicação relativa ao uso desses agentes. Esta é a afirmação correta e reflete a prática clínica estabelecida.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Afirma que a mutação NRAS confere maior benefício com terapia anti-EGFR. É exatamente o oposto: a mutação NRAS, assim como a KRAS, é um preditor negativo de resposta aos anti-EGFR. A presença de qualquer mutação no gene RAS (KRAS ou NRAS) ativa a via de sinalização independentemente do EGFR, tornando o cetuximabe e o panitumumabe ineficazes. A banca troca o sentido: mutação RAS = ausência de benefício, não maior benefício.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que bevacizumabe é contraindicado em todos os pacientes com metástase hepática. Não há essa contraindicação. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal anti-VEGF, usado no CCRm inclusive em pacientes com metástases hepáticas. A contraindicação absoluta ao bevacizumabe está relacionada a outras condições, como hemorragia ativa, perfuração intestinal recente ou cirurgia recente — não à presença de metástase hepática. A generalização "todos os pacientes" é o erro.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que a presença de instabilidade de microssatélites (MSI-H) contraindica imunoterapia. É o contrário: tumores MSI-H/dMMR são justamente os que mais se beneficiam de imunoterapia com inibidores de checkpoint (nivolumabe, pembrolizumabe), pois apresentam alta carga mutacional e grande infiltrado de linfócitos T. A imunoterapia é uma opção aprovada para CCRm MSI-H/dMMR, e a presença de MSI-H é indicação, não contraindicação.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que a mutação BRAF está associada a bom prognóstico e não interfere na conduta. É duplamente errado: a mutação BRAF V600E está associada a mau prognóstico (sobrevida menor, doença mais agressiva) e interfere sim na conduta, pois tumores BRAF mutados têm pior resposta aos anti-EGFR e podem se beneficiar de esquemas com inibidores de BRAF/MEK em combinação. A mutação BRAF é um marcador prognóstico negativo e um alvo terapêutico em investigação, não um fator de bom prognóstico.

Gabarito: letra A