Questão de Medicina — Oncologia — VUNESP 2025

Síndromes paraneoplásicas: fisiopatologia e classificação

Gabarito: letra B. O hipercortisolismo por tumor ectópico (secreção de ACTH por neoplasia não hipofisária) é um exemplo clássico de síndrome paraneoplásica endócrina, pois decorre da produção de substâncias pelo tumor que causam manifestações sistêmicas à distância, sem relação com invasão direta ou metástases. As demais alternativas apresentam erros conceituais: as síndromes paraneoplásicas não são causadas por invasão tumoral direta, interferem no prognóstico, não estão sempre presentes em tumores de alto grau e são mais comuns em tumores malignos.

As síndromes paraneoplásicas são manifestações clínicas ou laboratoriais que surgem em pacientes oncológicos, mas que não são causadas diretamente pela invasão tumoral ou por metástases. Em vez disso, são provocadas pela secreção de substâncias pelo tumor — como hormônios, citocinas, fatores de crescimento ou anticorpos — que agem à distância e produzem efeitos sistêmicos. O conceito central é que o tumor, ao produzir essas substâncias, desencadeia uma cascata de eventos que afetam diversos órgãos e sistemas, mesmo sem invadi-los diretamente.

A classificação das síndromes paraneoplásicas é ampla e inclui manifestações endócrinas, neurológicas, hematológicas, cutâneas, reumatológicas e metabólicas. Entre as endócrinas, destacam-se:

• Hipercortisolismo por secreção ectópica de ACTH (síndrome de Cushing paraneoplásica): ocorre quando um tumor não hipofisário — mais comumente o carcinoma de pequenas células do pulmão — produz ACTH, estimulando as adrenais a secretar cortisol em excesso.

• Hipercalcemia maligna: causada pela secreção tumoral de proteína relacionada ao PTH (PTHrP), que mimetiza a ação do paratormônio e eleva o cálcio sérico, mesmo na ausência de metástases ósseas.

• Secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SSIADH): produção ectópica de ADH, levando a hiponatremia.

• Acromegalia paraneoplásica: secreção ectópica de GHRH ou GH.

O câncer de pulmão, especialmente o carcinoma de pequenas células, é o tumor mais frequentemente associado a essas síndromes. Outros exemplos incluem a osteoartropatia pulmonar hipertrófica (OAH), que cursa com baqueteamento digital e periostite, e a síndrome miastênica de Eaton-Lambert, uma manifestação neurológica paraneoplásica.

A fisiopatologia das síndromes paraneoplásicas é variada e depende do tipo de substância secretada. No caso do hipercortisolismo ectópico, o tumor produz ACTH, que age nos receptores adrenais e estimula a produção de cortisol. Esse excesso hormonal causa as manifestações clássicas da síndrome de Cushing: obesidade centrípeta, face de lua cheia, estrias, hipertensão, hiperglicemia, fraqueza muscular proximal, entre outras. O diagnóstico é feito pela dosagem de ACTH (que estará elevado ou normal) e cortisol, além de testes de supressão com dexametasona e exames de imagem para localizar o tumor.

É importante distinguir as síndromes paraneoplásicas das manifestações causadas por invasão direta do tumor ou por metástases. Por exemplo, a hipercalcemia pode ocorrer por metástases ósseas (invasão direta) ou por secreção de PTHrP (paraneoplásica). A distinção é fundamental para o manejo clínico, pois o tratamento da síndrome paraneoplásica geralmente envolve o tratamento da neoplasia de base, e não apenas o controle sintomático.

A pegadinha da banca nesta questão é a inversão de conceitos: as alternativas incorretas apresentam afirmações que contrariam a definição de síndrome paraneoplásica, como atribuir a causa à invasão tumoral direta ou afirmar que não interferem no prognóstico. O candidato deve reconhecer que as síndromes paraneoplásicas são mediadas por substâncias secretadas pelo tumor e que, embora possam ser a manifestação inicial da doença, não são causadas por invasão local.

Guarde o critério decisivo: síndrome paraneoplásica = manifestação à distância, mediada por substâncias tumorais, sem invasão direta. É exatamente nessa fronteira que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que as síndromes paraneoplásicas são causadas exclusivamente pela invasão tumoral direta. Isso é o oposto do conceito: elas são manifestações não relacionadas diretamente com o tumor, mas com a secreção de substâncias que causam efeitos sistêmicos. A invasão direta causa sintomas locais ou por metástases, não síndromes paraneoplásicas. O erro está em confundir o mecanismo fisiopatológico.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O hipercortisolismo por tumor ectópico é um exemplo clássico de síndrome paraneoplásica endócrina. O tumor (frequentemente carcinoma de pequenas células do pulmão) secreta ACTH ectopicamente, estimulando as adrenais a produzir cortisol em excesso, levando à síndrome de Cushing. Isso se enquadra perfeitamente na definição: manifestação sistêmica causada por substância secretada pelo tumor, sem invasão direta. A alternativa está correta e é o gabarito.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que as síndromes paraneoplásicas não interferem no prognóstico oncológico. Isso é falso: elas podem ser a manifestação inicial da doença, indicar agressividade tumoral e, em alguns casos, piorar o prognóstico. Além disso, o tratamento adequado da síndrome paraneoplásica geralmente envolve o tratamento da neoplasia de base, e a presença dessas síndromes pode influenciar a sobrevida. O erro está em negar o impacto prognóstico.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que as síndromes paraneoplásicas estão sempre presentes em tumores de alto grau. Isso é uma generalização indevida: elas são mais comuns em certos tipos de tumor (como o carcinoma de pequenas células do pulmão), mas não estão presentes em todos os tumores de alto grau, nem são exclusivas deles. A presença é variável e depende do tipo histológico e da produção de substâncias pelo tumor. O erro está na palavra "sempre".

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que as síndromes paraneoplásicas são mais comuns em tumores benignos. Isso é falso: elas são mais comuns em tumores malignos, especialmente os de origem pulmonar, como o carcinoma de pequenas células. Tumores benignos raramente produzem essas síndromes. O erro está em inverter a epidemiologia.

Gabarito: letra B