Questão de Medicina — Oncologia — VUNESP 2025

Câncer de mama HER2-positivo metastático: terapia após progressão ao duplo bloqueio

Gabarito: letra A. Em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático que progridem após primeira linha com trastuzumabe e pertuzumabe, o trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) demonstrou, no estudo DESTINY-Breast02, superioridade em sobrevida global e sobrevida livre de progressão quando comparado ao tratamento escolhido pelo médico (que incluía trastuzumabe entansina, capecitabina, vinorelbina, entre outros). Essa é a evidência mais robusta para a segunda linha nesse cenário específico, superando o trastuzumabe entansina (T-DM1), que historicamente era o padrão após progressão ao trastuzumabe isolado, mas que perde espaço quando a progressão ocorre após o duplo bloqueio.

O cenário clínico descrito é o de câncer de mama metastático HER2-positivo (3+ por imuno-histoquímica ou 2+ com ISH positivo) e receptor hormonal positivo, já tratado em primeira linha com a combinação de trastuzumabe e pertuzumabe (duplo bloqueio anti-HER2). A pergunta central é: qual terapia oferece o maior benefício em sobrevida após a progressão a esse esquema? Para responder, é preciso entender a evolução das opções terapêuticas anti-HER2 e os ensaios clínicos que as sustentam.

O trastuzumabe entansina (T-DM1) é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) que combina o trastuzumabe com a mertansina (DM1), um agente antimicrotúbulo. Ele foi o padrão-ouro de segunda linha por muitos anos, com base no estudo EMILIA, que comparou T-DM1 com lapatinibe + capecitabina em pacientes que haviam progredido ao trastuzumabe. No entanto, o estudo EMILIA foi conduzido em uma era em que o pertuzumabe não era utilizado na primeira linha. Quando a progressão ocorre após o duplo bloqueio (trastuzumabe + pertuzumabe), a eficácia do T-DM1 é inferior à do T-DXd, como demonstrado no estudo DESTINY-Breast02.

O trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) é um ADC de segunda geração, composto por um anticorpo anti-HER2 (trastuzumabe) ligado a um inibidor de topoisomerase I (deruxtecana) por um linker clivável. Sua alta razão droga-anticorpo (aproximadamente 8:1) e o efeito bystander (capacidade de matar células tumorais adjacentes que não expressam HER2) conferem potência superior. No estudo DESTINY-Breast02, o T-DXd foi comparado ao tratamento escolhido pelo médico (que incluía T-DM1, capecitabina, vinorelbina, entre outros) em pacientes com HER2-positivo metastático que haviam progredido ao T-DM1 ou ao duplo bloqueio. O T-DXd demonstrou melhora significativa na sobrevida livre de progressão (mediana de 17,8 vs. 6,9 meses) e na sobrevida global (mediana de 39,2 vs. 26,5 meses). Esses dados consolidam o T-DXd como a terapia de escolha na segunda linha após progressão ao duplo bloqueio.

As demais alternativas representam opções com indicações diferentes ou evidências menos robustas nesse cenário específico. O sacituzumabe govitecana é um ADC direcionado ao Trop-2, indicado para câncer de mama triplo-negativo metastático, não para HER2-positivo. O neratinibe é um inibidor tirosina quinase (TKI) pan-HER, aprovado como terapia adjuvante estendida para HER2-positivo, mas com papel limitado no cenário metastático após progressão ao duplo bloqueio. O tucatinibe é um TKI seletivo de HER2, aprovado em combinação com trastuzumabe e capecitabina para pacientes com metástases cerebrais, mas não demonstrou superioridade sobre o T-DXd em segunda linha. O T-DM1, embora tenha sido o padrão histórico, perdeu espaço para o T-DXd nesse contexto específico.

A pegadinha da questão está em reconhecer que o cenário é de progressão após o duplo bloqueio, e não após trastuzumabe isolado. O candidato que memorizou o T-DM1 como padrão de segunda linha pode ser induzido ao erro, mas a evidência atual aponta o T-DXd como a opção com maior benefício em sobrevida. A distinção entre os ADCs (T-DM1 vs. T-DXd) e os TKIs (neratinibe, tucatinibe) é fundamental para acertar a questão.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) é a terapia com maior benefício em sobrevida global e sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático que progridem após primeira linha com trastuzumabe e pertuzumabe. O estudo DESTINY-Breast02 demonstrou superioridade do T-DXd sobre o tratamento escolhido pelo médico (que incluía T-DM1, capecitabina, vinorelbina, entre outros), com mediana de sobrevida global de 39,2 meses vs. 26,5 meses. Essa evidência é a mais robusta para o cenário descrito, tornando o T-DXd a opção preferencial.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O trastuzumabe entansina (T-DM1) foi o padrão de segunda linha por muitos anos, com base no estudo EMILIA, mas esse estudo foi conduzido em pacientes que progrediram ao trastuzumabe isolado, sem pertuzumabe. No cenário de progressão após o duplo bloqueio, o T-DM1 demonstrou eficácia inferior ao T-DXd no estudo DESTINY-Breast02. Portanto, embora seja uma opção válida, não é a que oferece maior benefício em sobrevida nesse contexto específico.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O sacituzumabe govitecana é um ADC direcionado ao Trop-2, indicado para câncer de mama triplo-negativo metastático (após duas ou mais linhas de terapia sistêmica). Não há indicação para câncer de mama HER2-positivo, pois o alvo é diferente. Portanto, não se aplica ao cenário descrito.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O neratinibe é um inibidor tirosina quinase (TKI) pan-HER, aprovado como terapia adjuvante estendida para câncer de mama HER2-positivo precoce. No cenário metastático, seu papel é limitado, e não há evidência de superioridade em sobrevida sobre o T-DXd após progressão ao duplo bloqueio. Portanto, não é a opção com maior benefício.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O tucatinibe é um TKI seletivo de HER2, aprovado em combinação com trastuzumabe e capecitabina para pacientes com metástases cerebrais (estudo HER2CLIMB). Embora seja uma opção válida em cenários específicos, não demonstrou superioridade sobre o T-DXd em segunda linha após progressão ao duplo bloqueio. Portanto, não é a opção com maior benefício em sobrevida.

Gabarito: letra A