Em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células, de histologia escamosa, localmente avançado, com expressão de PD-L1 maior que 50%, que foram tratados inicialmente com quimioterapia exclusiva, na recorrência, a conduta correta é:
Aimunoterapia, associada ou não a quimioterapia, dependendo do volume de doença.
Bo tratamento dirigido para os alvos EGFR, BRAF, MET, KRAS, HER2; fusões de ALK, ROS1, RET e NTRK não apresentam benefício clínico.
Ca pesquisa necessária de mutações em EGFR, BRAF, MET, KRAS, HER2, e fusões de ALK, ROS1, RET e NTRK para definição do tratamento.
Dimunoterapia devido à elevada expressão de PD-L1.
Equimioterapia baseada em platina e bevacizumabe.
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GabaritoC — a pesquisa necessária de mutações em EGFR, BRAF, MET, KRAS, HER2, e fusões de ALK, ROS1, RET e NTRK para definição do tratamento.
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Câncer de pulmão não pequenas células: manejo na recorrência após quimioterapia
Gabarito: letra C. Na recorrência de CPNPC de histologia escamosa, localmente avançado, mesmo com PD-L1 > 50%, a conduta correta é a pesquisa de mutações em EGFR, BRAF, MET, KRAS, HER2 e fusões de ALK, ROS1, RET e NTRK para definição do tratamento. A justificativa central é que, embora a alta expressão de PD-L1 indique potencial benefício de imunoterapia, a presença de alterações oncogênicas acionáveis (como EGFR, ALK, ROS1, RET, NTRK, BRAF, MET, KRAS, HER2) redefine a estratégia terapêutica, priorizando terapias-alvo específicas. O contexto clínico apresentado — paciente com histologia escamosa, localmente avançado, tratado inicialmente com quimioterapia exclusiva — exige a reavaliação molecular completa antes de qualquer decisão terapêutica.
O câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) é uma doença molecularmente heterogênea, e a identificação de alterações genômicas acionáveis revolucionou seu tratamento. A oncologia de precisão baseia-se no princípio de que terapias direcionadas só funcionam quando as células cancerosas contêm os alvos específicos. Por isso, a avaliação de amostras de tecido à procura desses alvos é o paradigma atual. No CPNPC, uma lista crescente de alterações genéticas foi identificada, incluindo mutações em EGFR, KRAS, BRAF, MET, HER2 e fusões de ALK, ROS1, RET e NTRK. Essas alterações fornecem informações cruciais para a seleção de fármacos direcionados, pois o câncer depende de uma única via oncogênica para sua proliferação e sobrevida sustentadas — o conceito de dependência oncogênica.
A expressão de PD-L1 é um biomarcador preditivo importante para imunoterapia. Pacientes com expressão de PD-L1 em mais de 50% das células cancerosas são candidatos ao pembrolizumabe como monoterapia, um inibidor de ponto de controle imunológico (IPCI). Em ensaio clínico de fase 3, o pembrolizumabe foi associado a melhor sobrevida e a menos eventos adversos do que a quimioterapia em pacientes com CPNPC metastático sem mutações EGFR ou ALK e com alta expressão de PD-L1. No entanto, a presença de alterações oncogênicas acionáveis, como EGFR ou ALK, sobrepõe-se à indicação de imunoterapia, pois terapias-alvo específicas oferecem benefício clínico superior nesses casos. Portanto, a pesquisa molecular é mandatória antes de decidir entre imunoterapia e terapia-alvo.
No caso específico do enunciado, o paciente tem histologia escamosa, localmente avançado, e foi tratado inicialmente com quimioterapia exclusiva. Na recorrência, a conduta correta é a reavaliação molecular completa. A histologia escamosa não exclui a possibilidade de alterações acionáveis, embora sejam mais frequentes em adenocarcinomas. A pesquisa de mutações em EGFR, BRAF, MET, KRAS, HER2 e fusões de ALK, ROS1, RET e NTRK é essencial para definir o tratamento mais adequado. Se uma alteração acionável for encontrada, a terapia-alvo correspondente é a opção preferencial. Se não houver alteração acionável, a imunoterapia, especialmente considerando a alta expressão de PD-L1, torna-se uma opção relevante.
A distinção crucial é entre a abordagem baseada em biomarcadores moleculares e a abordagem baseada apenas em PD-L1. A banca explora exatamente essa confusão: o candidato pode ser tentado a escolher a alternativa que indica imunoterapia devido à alta expressão de PD-L1, ignorando a necessidade de pesquisa molecular. No entanto, a prática clínica atual exige a pesquisa de alterações oncogênicas antes de qualquer decisão terapêutica, pois a presença de uma alteração acionável redefine completamente o tratamento. A alternativa C é a única que reflete essa abordagem abrangente e baseada em evidências.
CPNPC na recorrência: Pesquisa molecular obrigatória (Mutações: EGFR, BRAF, MET, KRAS, HER2, Fusões: ALK, ROS1, RET, NTRK); Se alteração acionável (Terapia-alvo preferencial); Se sem alteração acionável (Imunoterapia (PD-L1 alto))
Alternativa A — ❌ Incorreta
A alternativa sugere imunoterapia, associada ou não a quimioterapia, dependendo do volume de doença. Embora a imunoterapia seja uma opção válida, a decisão não deve ser baseada apenas no volume de doença. A presença de alterações oncogênicas acionáveis deve ser investigada primeiro, pois, se presente, a terapia-alvo é a opção preferencial. A alternativa ignora a necessidade de pesquisa molecular e propõe uma abordagem que não é a mais adequada na recorrência após quimioterapia.
Alternativa B — ❌ Incorreta
A alternativa afirma que o tratamento dirigido para os alvos EGFR, BRAF, MET, KRAS, HER2; fusões de ALK, ROS1, RET e NTRK não apresentam benefício clínico. Isso é falso. Terapias direcionadas para essas alterações demonstraram benefício clínico significativo no CPNPC. Por exemplo, inibidores de EGFR (gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe) e inibidores de ALK (crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, brigatinibe, lorlatinibe) são opções de primeira linha com benefício clínico muito maior do que os agentes citotóxicos tradicionais. A alternativa está incorreta ao negar o benefício dessas terapias.
Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A alternativa correta é a pesquisa necessária de mutações em EGFR, BRAF, MET, KRAS, HER2, e fusões de ALK, ROS1, RET e NTRK para definição do tratamento. Essa é a conduta correta na recorrência de CPNPC, independentemente da histologia ou da expressão de PD-L1. A pesquisa molecular é essencial para identificar alterações acionáveis que possam ser alvo de terapias específicas. Se uma alteração for encontrada, a terapia-alvo é a opção preferencial. Se não houver alteração, a imunoterapia, especialmente com alta expressão de PD-L1, é uma opção relevante. A alternativa reflete a abordagem da oncologia de precisão.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A alternativa sugere imunoterapia devido à elevada expressão de PD-L1. Embora a alta expressão de PD-L1 seja um biomarcador preditivo para imunoterapia, a decisão não deve ser baseada apenas nesse fator. A pesquisa de alterações oncogênicas acionáveis é mandatória antes de qualquer decisão terapêutica. Se uma alteração acionável for encontrada, a terapia-alvo é a opção preferencial, mesmo com alta expressão de PD-L1. A alternativa ignora a necessidade de pesquisa molecular e propõe uma abordagem incompleta.
Alternativa E — ❌ Incorreta
A alternativa sugere quimioterapia baseada em platina e bevacizumabe. Essa opção não é a mais adequada na recorrência de CPNPC após quimioterapia exclusiva. A quimioterapia citotóxica é uma opção, mas a abordagem atual prioriza a pesquisa molecular e a imunoterapia ou terapias-alvo, dependendo dos biomarcadores. Além disso, o bevacizumabe é um anticorpo monoclonal anti-VEGF, que pode ser usado em combinação com quimioterapia, mas não é a primeira escolha na recorrência sem avaliação molecular. A alternativa não reflete a prática clínica atual.