Quanto aos tumores estromais de trato gastrointestinal de estômago, é correto afirmar:
Atumores com menos de 10 cm e mais de 5 mitoses/50 CGA são de baixo risco.
Bo tratamento neoadjuvante não deve ser indicado.
Cquando indicado, o tratamento neoadjuvante não deve ser superior a três meses.
Da mutação D842V em KIT confere maior sensibilidade ao imatinibe.
Emutações em PDGFRA, no éxon 18, conferem resistência ao imatinibe.
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GabaritoE — mutações em PDGFRA, no éxon 18, conferem resistência ao imatinibe.
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Tumores Estromais Gastrointestinais (GIST): genética e tratamento
Gabarito: letra E. Mutações em PDGFRA, especialmente no éxon 18 (como a D842V), conferem resistência primária ao imatinibe, enquanto a mutação D842V em KIT (éxon 11) é sensível ao fármaco. As demais alternativas apresentam erros conceituais sobre estratificação de risco, indicação de neoadjuvância e duração do tratamento.
Os GIST são os tumores mesenquimais mais comuns do trato gastrointestinal, originados das células intersticiais de Cajal. Cerca de 75% ocorrem no estômago e intestino delgado proximal. A maioria apresenta mutações ativadoras nos genes KIT (80-85%) ou PDGFRA (5-10%), que codificam receptores de tirosinoquinase. O imatinibe, inibidor dessas quinases, revolucionou o tratamento, mas a resposta depende do tipo de mutação: mutações no éxon 11 do KIT são as mais sensíveis; mutações no éxon 9 do KIT respondem a doses maiores; e mutações no éxon 18 do PDGFRA, particularmente a D842V, são resistentes ao imatinibe. Essa resistência é um dos principais desafios terapêuticos, levando ao desenvolvimento de inibidores de segunda e terceira geração.
A estratificação de risco dos GIST baseia-se em três critérios principais: tamanho do tumor, atividade mitótica (número de mitoses por 50 campos de grande aumento) e localização anatômica. Tumores gástricos com menos de 2 cm e menos de 5 mitoses/50 CGA são considerados de risco muito baixo. O risco aumenta progressivamente com o tamanho e a atividade mitótica. A tabela abaixo resume a classificação de risco para GIST gástricos:
Risco
Tamanho (cm)
Mitoses/50 CGA
Muito baixo
< 2
< 5
Baixo
2-5
< 5
Intermediário
< 5
6-10
Intermediário
5-10
< 5
Alto
> 5
> 5
Alto
> 10
Qualquer
Alto
Qualquer
> 10
O tratamento padrão para GIST localizado é a ressecção cirúrgica completa. A terapia adjuvante com imatinibe por 3 anos é indicada para pacientes com risco intermediário ou alto de recidiva. A terapia neoadjuvante com imatinibe pode ser indicada para tumores grandes ou em locais de difícil ressecção, com o objetivo de reduzir o tamanho tumoral e facilitar a cirurgia. A duração da neoadjuvância geralmente é de 6 a 12 meses, com reavaliação periódica da resposta. A alternativa C, que limita a três meses, está incorreta.
A alternativa A erra ao classificar tumores com menos de 10 cm e mais de 5 mitoses/50 CGA como de baixo risco. Pela tabela, tumores com mais de 5 mitoses/50 CGA são de alto risco, independentemente do tamanho (se > 5 cm) ou mesmo se < 5 cm (risco intermediário). A alternativa B está incorreta porque a neoadjuvância é indicada em casos selecionados. A alternativa D inverte a sensibilidade: a mutação D842V em KIT (éxon 11) é sensível ao imatinibe, enquanto a D842V em PDGFRA (éxon 18) é resistente.
A pegadinha central desta questão é a troca entre os genes KIT e PDGFRA e seus éxons. A banca explora a confusão entre a mutação D842V (que é do PDGFRA, éxon 18, e confere resistência) e a mutação no éxon 11 do KIT (que é sensível). Guarde: KIT éxon 11 = sensível; PDGFRA éxon 18 (D842V) = resistente.
GIST: mutações e resposta ao imatinibe
1KIT (80-85%)
Éxon 11
Mais sensível
Éxon 9
Responde a dose maior
2PDGFRA (5-10%)
Éxon 18 (D842V)
Resistência primária
3Sem mutação (selvagem)
Menor resposta
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Alternativa A — ❌ Incorreta
Afirma que tumores com menos de 10 cm e mais de 5 mitoses/50 CGA são de baixo risco. Pela classificação de risco, tumores com mais de 5 mitoses/50 CGA são de alto risco (se > 5 cm) ou intermediário (se < 5 cm). A alternativa inverte a lógica: quanto maior a atividade mitótica, maior o risco. O erro está em classificar como baixo risco um tumor com alta atividade mitótica.
Alternativa B — ❌ Incorreta
Afirma que o tratamento neoadjuvante não deve ser indicado. Na prática, a neoadjuvância com imatinibe é indicada para tumores grandes (geralmente > 10 cm), em locais de difícil ressecção (ex.: junção esofagogástrica, duodeno) ou quando há risco de morbidade cirúrgica. O objetivo é reduzir o tumor e permitir uma cirurgia menos agressiva. Portanto, a afirmação é falsa.
Alternativa C — ❌ Incorreta
Afirma que o tratamento neoadjuvante não deve ser superior a três meses. A duração da neoadjuvância é variável, geralmente entre 6 e 12 meses, com reavaliação periódica por imagem. O tempo de três meses é insuficiente para avaliar resposta adequada na maioria dos casos. A alternativa subestima a duração recomendada.
Alternativa D — ❌ Incorreta
Afirma que a mutação D842V em KIT confere maior sensibilidade ao imatinibe. A mutação D842V é característica do gene PDGFRA (éxon 18), não do KIT, e confere resistência primária ao imatinibe. A alternativa troca o gene e inverte a sensibilidade. A mutação no éxon 11 do KIT é a mais sensível ao imatinibe.
Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO
Afirma que mutações em PDGFRA, no éxon 18, conferem resistência ao imatinibe. Isso está correto: a mutação D842V no éxon 18 do PDGFRA é a mais comum e confere resistência primária ao imatinibe, pois altera o sítio de ligação do fármaco. Essa é uma das principais causas de falha terapêutica, exigindo alternativas como sunitinibe ou regorafenibe.