Questão de Medicina — Oncologia — VUNESP 2025

Polipose Adenomatosa Familiar: genética e síndromes hereditárias

Gabarito: letra B. A polipose adenomatosa familiar (PAF) clássica é causada por mutação autossômica dominante no gene APC, conforme a literatura médica de referência. As demais alternativas (HER2, KRAS e MLH1) estão associadas a outras neoplasias ou síndromes hereditárias distintas, como veremos a seguir.

A polipose adenomatosa familiar é uma síndrome hereditária de predisposição ao câncer colorretal, responsável por cerca de 1% de todos os casos dessa neoplasia. Caracteriza-se pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no cólon, que começam a surgir na adolescência e, sem tratamento, evoluem invariavelmente para adenocarcinoma colorretal até a idade adulta jovem. A herança é autossômica dominante, ou seja, basta uma cópia mutada do gene para manifestar a doença, e o risco de transmissão para a prole é de 50%.

O gene APC (Adenomatous Polyposis Coli) é um gene supressor tumoral localizado no cromossomo 5q21. Ele codifica uma proteína que regula a via de sinalização Wnt/β-catenina, controlando a proliferação e a apoptose celular. Quando há mutação germinativa (linhagem germinativa), ocorre a síndrome de polipose adenomatosa familiar. A forma atenuada da PAF (PAF atenuada) também é causada por mutações no gene APC, porém em regiões específicas do gene, resultando em menos pólipos (geralmente menos de 100) e início mais tardio da neoplasia.

É importante distinguir a PAF de outras síndromes hereditárias de câncer colorretal, especialmente a síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário sem polipose – HNPCC). Enquanto a PAF é uma síndrome poliposa (há muitos pólipos), a síndrome de Lynch é não poliposa (poucos ou nenhum pólipo adenomatoso, mas com alto risco de câncer colorretal e extracolônico, como endométrio, ovário, estômago e intestino delgado). A síndrome de Lynch é causada por mutações em genes do sistema de reparo de pareamento incorreto (MMR), como MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, entre outros. Já a polipose associada ao gene MYH (MAP) é uma condição autossômica recessiva causada por mutações bialélicas no gene MUTYH, com fenótipo semelhante à PAF atenuada.

A tabela a seguir resume as principais síndromes hereditárias de câncer colorretal e seus genes associados:

A banca explora a confusão entre as síndromes hereditárias de câncer colorretal. O candidato que memoriza apenas que "PAF é genética" pode marcar MLH1, por ser um gene de câncer colorretal hereditário, mas a associação correta é com APC. Da mesma forma, HER2 e KRAS são oncogenes associados a outros tumores (mama, pulmão, pâncreas, cólon esporádico), não à PAF.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O gene HER2 (receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2) é um oncogene amplificado ou superexpresso em cerca de 20% dos cânceres de mama e também pode estar alterado em câncer de pulmão e gástrico. Não está associado à polipose adenomatosa familiar. A confusão pode ocorrer porque HER2 é um gene bem conhecido em oncologia, mas sua associação é com câncer de mama, não com síndromes poliposas colorretais.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A polipose adenomatosa familiar clássica é causada por mutação autossômica dominante no gene APC. O gene APC é um supressor tumoral que, quando mutado na linhagem germinativa, leva ao desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no cólon, com progressão inevitável para adenocarcinoma se não houver intervenção (colectomia profilática). A literatura médica de referência confirma: "A polipose adenomatosa familiar (PAF) clássica é causada por uma mutação autossômica dominante no gene APC."

Alternativa C — ❌ Incorreta

O gene KRAS é um oncogene que codifica uma proteína da via de sinalização RAS/MAPK. Mutações somáticas em KRAS são encontradas em cerca de 40% dos cânceres colorretais esporádicos e em 15-25% dos adenocarcinomas de pulmão, mas não são a causa da polipose adenomatosa familiar. A presença de mutação em KRAS em um pólipo adenomatoso indica progressão neoplásica esporádica, não a síndrome hereditária.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O gene MLH1 é um dos genes do sistema de reparo de pareamento incorreto (MMR). Mutações germinativas em MLH1 causam a síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário sem polipose – HNPCC), que se caracteriza por poucos ou nenhum pólipo adenomatoso, mas com alto risco de câncer colorretal e extracolônico (endométrio, ovário, estômago). A confusão é comum porque MLH1 também é um gene de predisposição ao câncer colorretal, mas a síndrome é diferente da PAF.

Gabarito: letra B