Questão de Medicina — Neurologia — VUNESP 2025

Amiloidose cerebral na doença de Alzheimer: fisiopatologia

Gabarito: letra C. O principal mecanismo fisiopatológico da deposição amiloide na doença de Alzheimer é o desbalanço entre a produção e a depuração da proteína β-amiloide (Aβ), que leva à agregação de peptídeos insolúveis (especialmente o Aβ₄₂) e à formação de placas neuríticas extracelulares. Essa é a base da "hipótese amiloide", que explica o acúmulo anormal descrito no enunciado.

A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência neurodegenerativa e caracteriza-se, do ponto de vista anatomopatológico, por dois achados clássicos: as placas neuríticas (ou placas senis), formadas por acúmulo extracelular de peptídeo β-amiloide, e os emaranhados neurofibrilares, formados por acúmulo intracelular da proteína tau hiperfosforilada. A questão pergunta especificamente sobre o mecanismo da deposição das proteínas amiloides — ou seja, das placas — e a alternativa C descreve com precisão o processo.

A proteína β-amiloide (Aβ) é um fragmento derivado da clivagem sequencial da proteína precursora amiloide (APP), uma proteína transmembrana. Em condições fisiológicas, a APP é clivada pela α-secretase, gerando fragmentos solúveis e não patogênicos. Porém, em vias alternativas, a APP pode ser clivada pela β-secretase (BACE1) e depois pela γ-secretase, gerando peptídeos Aβ de diferentes tamanhos — predominantemente Aβ₄₀ e Aβ₄₂. O Aβ₄₂ é mais hidrofóbico e mais propenso à agregação do que o Aβ₄₀, formando oligômeros, fibrilas e, finalmente, placas insolúveis no espaço extracelular.

O ponto central da fisiopatologia é o desequilíbrio entre a produção e a depuração (clearance) do Aβ. Em indivíduos com DA esporádica (a grande maioria), não há superprodução hepática nem mutação mitocondrial; o que ocorre é uma redução na capacidade do cérebro de eliminar o Aβ, seja por diminuição da degradação enzimática, seja por falha no transporte através da barreira hematoencefálica, seja por redução da fagocitose pelas células da glia. Em formas familiares (autossômicas dominantes), há mutações nos genes da APP ou das presenilinas (PSEN1 e PSEN2, componentes da γ-secretase) que aumentam a produção relativa de Aβ₄₂. Em ambos os cenários, o resultado final é o mesmo: acúmulo extracelular de Aβ insolúvel em placas neuríticas.

É importante distinguir os dois tipos de proteína envolvidos na DA, pois a banca frequentemente os confunde:

A pegadinha desta questão está em trocar o local de deposição (extracelular vs. intracelular) e a proteína envolvida (Aβ vs. tau). A alternativa D, por exemplo, mistura os dois conceitos ao falar em "precipitação intracelular de proteínas tau" — que é um achado real da DA, mas não é o mecanismo da deposição amiloide perguntado. Já a alternativa B erra ao atribuir a deposição à "ativação microglial excessiva" — a microglia participa da resposta inflamatória e da tentativa de depuração, mas não é a causa primária da deposição; na verdade, a falha na depuração (que envolve a microglia) é que contribui para o acúmulo.

Guarde a fronteira entre Aβ extracelular (placas) e tau intracelular (emaranhados): é exatamente nela que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que há "superprodução hepática de proteínas amiloides com deposição no parênquima cerebral". O erro é duplo: (1) na DA, a proteína β-amiloide é produzida localmente no cérebro, a partir da clivagem da APP neuronal — não há produção hepática relevante; (2) a superprodução hepática de proteínas amiloides está associada a outras formas de amiloidose sistêmica (como a amiloidose AL, por cadeias leves de imunoglobulina, ou a AA, por proteína sérica amiloide A), que podem até acometer o sistema nervoso periférico, mas não são o mecanismo da amiloidose cerebral da DA. A banca explora a confusão entre amiloidose sistêmica e amiloidose cerebral.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Diz que a deposição ocorre por "proteínas normais parcialmente degradadas pela ativação microglial excessiva". Há dois problemas: (1) as proteínas que se depositam na DA não são "normais" — são formas anormalmente enoveladas e agregadas do Aβ; (2) a microglia, quando ativada, na verdade tenta fagocitar e degradar o Aβ (função de depuração); a ativação microglial excessiva é uma consequência da deposição (resposta inflamatória), não a causa primária. A falha na depuração microglial contribui para o acúmulo, mas a alternativa inverte a relação causal.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Descreve com precisão o mecanismo: "desbalanço entre produção e depuração da proteína β-amiloide, levando à agregação de peptídeos insolúveis (Aβ₄₂) e deposição em placas neuríticas". Todos os elementos estão corretos: (1) o desbalanço produção/depuração é o núcleo da hipótese amiloide; (2) o Aβ₄₂ é a isoforma mais amiloidogênica; (3) a agregação forma peptídeos insolúveis; (4) a deposição ocorre em placas neuríticas extracelulares. É a definição canônica da fisiopatologia da DA.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Menciona "mutações mitocondriais neuronais que levam à precipitação intracelular de proteínas tau". O erro é a mistura de conceitos: (1) a precipitação intracelular de tau (emaranhados neurofibrilares) é um achado real da DA, mas não é o mecanismo da deposição amiloide — a questão pergunta especificamente sobre as proteínas amiloides; (2) a causa não são mutações mitocondriais — a tau hiperfosforilada resulta de alterações em quinases/fosfatases, e as mutações associadas à DA familiar estão nos genes da APP e presenilinas, não nas mitocôndrias. A alternativa confunde os dois tipos de lesão característica da DA.

Gabarito: letra C — o desbalanço entre produção e depuração da β-amiloide, com agregação do Aβ₄₂ em placas neuríticas extracelulares, é o principal mecanismo fisiopatológico da deposição amiloide na doença de Alzheimer.