Paciente do sexo masculino, de 70 anos de idade, tabagista (fuma um maço de cigarro por dia), hipertenso e em acompanhamento por doença arterial coronariana, após queixa de cansaço, é avaliado pelo cardiologista, e o hemograma revela hemoglobina de 9,5 g/dL; leucócitos de 46,5 × 109/L (60% de blastos) e contagem de plaquetas de 80 × 109/L. O paciente é encaminhado para o hematologista com suspeita de leucemia, e os exames de diagnóstico revelam tratar-se de leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+). A análise molecular PCR Qualitativo Multiplex detectou a expressão de P190, e o imunofenótipo apresentou expressão de CD19, CD22, CD10 e CD25.Além do metotrexato intratecal, qual das seguintes alternativas é recomendada para indução da remissão nesse paciente?
ADasatinibe e dexametasona.
BPonatinibe.
CHiperCVAD (ciclofosfamida fracionada, vincristina, doxorrubicina [Adriamicina] e dexametasona).
DPonatinibe e hiperCVAD (ciclofosfamida fracionada, vincristina, doxorrubicina [Adriamicina] e dexametasona).
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GabaritoA — Dasatinibe e dexametasona.
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Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) Ph+ em paciente idoso: indução de remissão
Gabarito: letra A. Em paciente idoso (70 anos) com LLA Ph+ (cromossomo Filadélfia, expressão de P190), a indução de remissão recomendada, além do metotrexato intratecal, é a combinação de dasatinibe e dexametasona — um esquema sem quimioterapia citotóxica intensiva, baseado em inibidor de tirosina quinase (TKI) de segunda geração associado a corticoide. Essa abordagem é preferida em idosos e/ou pacientes com comorbidades, pois o hiperCVAD (quimioterapia intensiva) apresenta toxicidade elevada nessa população, e o ponatinibe isolado não é a escolha padrão de indução inicial.
A LLA Ph+ é uma entidade distinta dentro das leucemias agudas, caracterizada pela translocação t(9;22) que gera o gene de fusão BCR-ABL1. Dependendo do ponto de quebra, podem ser expressas diferentes proteínas de fusão: a P190 (e1a2) é mais comum na LLA, enquanto a P210 (b2a2/b3a2) é típica da leucemia mieloide crônica. A presença do BCR-ABL1 confere às células leucêmicas um estímulo proliferativo constante, o que torna os inibidores de tirosina quinase (TKIs) — como imatinibe, dasatinibe, nilotinibe e ponatinibe — peças centrais do tratamento. A expressão de CD19, CD22, CD10 e CD25 no imunofenótipo confirma a linhagem B da LLA, e o CD25 é um marcador frequentemente associado à LLA Ph+.
O tratamento da LLA Ph+ evoluiu drasticamente nas últimas décadas. Historicamente, a quimioterapia intensiva (como o hiperCVAD) era a base da indução, mas a adição de TKIs melhorou significativamente as taxas de remissão completa e a sobrevida. Em pacientes jovens e aptos, a estratégia atual combina quimioterapia com TKI, seguida de transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas na primeira remissão. No entanto, em pacientes idosos (geralmente > 60-65 anos) ou com comorbidades significativas — como o paciente do caso, que tem 70 anos, é tabagista, hipertenso e portador de doença arterial coronariana — a quimioterapia intensiva é mal tolerada, com alta taxa de toxicidade e mortalidade relacionada ao tratamento. Para essa população, a abordagem de indução preferida é a combinação de um TKI (especialmente de segunda geração, como dasatinibe) com um corticoide (dexametasona), sem quimioterapia citotóxica convencional. Essa estratégia é eficaz para alcançar remissão com perfil de toxicidade muito mais aceitável.
O dasatinibe é um TKI de segunda geração que inibe BCR-ABL1 e também a família Src de quinases. Ele é particularmente ativo na LLA Ph+, inclusive em casos com mutação T315I (embora com menor eficácia que o ponatinibe). A dexametasona é um corticoide com atividade antileucêmica direta, capaz de induzir apoptose nos linfoblastos. A combinação dasatinibe + dexametasona demonstrou ser eficaz e bem tolerada em idosos com LLA Ph+, sendo uma opção consagrada na prática clínica e em diretrizes internacionais. O metotrexato intratecal é adicionado para profilaxia de doença no sistema nervoso central, que é um sítio de recaída frequente na LLA.
A principal distinção que a questão explora é entre a abordagem intensiva (quimioterapia) e a abordagem não intensiva (TKI + corticoide) na LLA Ph+ do idoso. O hiperCVAD é um regime de quimioterapia intensiva que, embora eficaz, é associado a mielossupressão profunda, mucosite, infecções e cardiotoxicidade — riscos inaceitáveis em um paciente de 70 anos com doença coronariana. O ponatinibe é um TKI de terceira geração, muito potente, capaz de inibir a mutação T315I, mas com risco significativo de eventos vasculares oclusivos (trombose arterial e venosa), o que o torna particularmente perigoso em um paciente com doença arterial coronariana e hipertensão. Portanto, a escolha do dasatinibe (em vez de ponatinibe) e a ausência de quimioterapia intensiva (em vez de hiperCVAD) são os pontos-chave que definem a alternativa correta.
A pegadinha da banca está em oferecer opções que misturam elementos corretos e incorretos: o ponatinibe é um TKI válido, mas com perfil de risco vascular desfavorável neste paciente; o hiperCVAD é um regime de indução válido, mas inadequado para idosos com comorbidades. A alternativa correta combina o TKI de segunda geração (dasatinibe) com o corticoide (dexametasona), sem quimioterapia intensiva. Guarde essa fronteira: em LLA Ph+ de idoso/frágil, a indução é TKI + corticoide, não quimioterapia intensiva, e o TKI de escolha inicial é o dasatinibe, não o ponatinibe — é exatamente nesses dois eixos que as alternativas se dividem.
LLA Ph+ em idoso/frágil
1Indução recomendada
TKI 2ª geração (dasatinibe)
Corticoide (dexametasona)
Metotrexato intratecal (profilaxia SNC)
2Evitar
Quimioterapia intensiva (hiperCVAD)
mielossupressão, cardiotoxicidade
Ponatinibe (TKI 3ª geração)
risco vascular em coronariopata
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Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A combinação de dasatinibe e dexametasona é a recomendação padrão para indução de remissão em pacientes idosos com LLA Ph+. O dasatinibe, um inibidor de tirosina quinase de segunda geração, atua diretamente sobre a proteína BCR-ABL1 (P190), bloqueando o sinal proliferativo das células leucêmicas. A dexametasona, por sua vez, é um corticoide com efeito antileucêmico direto, induzindo apoptose dos linfoblastos. Essa combinação, sem quimioterapia citotóxica intensiva, é eficaz e bem tolerada em pacientes com idade avançada e comorbidades, como o caso apresentado (70 anos, tabagista, hipertenso, coronariopata). O metotrexato intratecal é adicionado para profilaxia de doença no sistema nervoso central. A alternativa espelha exatamente a conduta recomendada pelas diretrizes para esse perfil de paciente.
Alternativa B — ❌ Incorreta
O ponatinibe isolado não é a recomendação padrão para indução de remissão na LLA Ph+ de idosos. Embora seja um TKI de terceira geração, muito potente e capaz de inibir a mutação T315I, ele apresenta risco significativo de eventos vasculares oclusivos (trombose arterial e venosa, incluindo infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral). Em um paciente com doença arterial coronariana e hipertensão, esse risco é particularmente preocupante, tornando o ponatinibe uma opção desfavorável como primeira linha de indução. Além disso, a monoterapia com TKI (sem corticoide) não é a estratégia padrão de indução; a combinação com dexametasona (ou outro corticoide) é o que confere a atividade antileucêmica adicional necessária. O ponatinibe é reservado para casos de resistência ou intolerância aos TKIs de primeira/segunda geração, especialmente na presença da mutação T315I.
Alternativa C — ❌ Incorreta
O hiperCVAD (ciclofosfamida fracionada, vincristina, doxorrubicina e dexametasona) é um regime de quimioterapia intensiva utilizado na LLA, mas não é a recomendação para indução em paciente idoso com comorbidades. O paciente tem 70 anos, é tabagista, hipertenso e portador de doença arterial coronariana — fatores que o tornam de alto risco para a toxicidade do hiperCVAD, que inclui mielossupressão profunda (risco de infecções e sangramentos), mucosite, cardiotoxicidade (a doxorrubicina é cardiotóxica, especialmente em paciente com coronariopatia) e toxicidade orgânica múltipla. A mortalidade relacionada ao tratamento seria inaceitavelmente alta nesse perfil. A abordagem preferida para idosos com LLA Ph+ é a combinação de TKI + corticoide, sem quimioterapia intensiva, como discutido. O hiperCVAD pode ser considerado em pacientes jovens e aptos, mas não neste caso.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A combinação de ponatinibe e hiperCVAD reúne os dois elementos mais inadequados para este paciente. O ponatinibe, como visto, tem risco vascular elevado, contraindicado em paciente com doença arterial coronariana. O hiperCVAD, por sua vez, é quimioterapia intensiva, mal tolerada em idosos com comorbidades. A associação de ambos potencializaria os riscos: cardiotoxicidade da doxorrubicina + eventos vasculares do ponatinibe + mielossupressão profunda do regime. Essa alternativa é duplamente incorreta, pois combina as duas opções que deveriam ser evitadas neste caso. A conduta correta é a abordagem não intensiva com dasatinibe e dexametasona.
Gabarito: letra A — dasatinibe e dexametasona, a combinação de TKI de segunda geração com corticoide, sem quimioterapia intensiva, para indução de remissão em LLA Ph+ de paciente idoso com comorbidades.