Questão de Medicina — Hematologia — VUNESP 2025

Mielofibrose primária: critérios diagnósticos da OMS

Gabarito: letra A. O diagnóstico de mielofibrose primária (MFP) franca exige os três critérios maiores, e um deles é exatamente a "proliferação e atipia de megacariócitos, acompanhadas de fibrose reticulínica e/ou colágena grau 2 ou 3" — é a redação literal do primeiro critério maior da classificação da OMS. As demais alternativas ou invertem a lógica (a ausência de mutações JAK2/CALR/MPL não é critério, mas sim a presença delas), ou trazem valores que não correspondem aos critérios menores estabelecidos (leucócitos ≥ 11 × 10⁹/L, não >10; e não há critério de plaquetas ou β2-microglobulina).

A mielofibrose primária é uma neoplasia mieloproliferativa crônica (NMP) caracterizada pela proliferação clonal de um progenitor hematopoiético pluripotente, que leva a uma reação estromal da medula óssea com deposição de fibras de reticulina e colágeno, destruição da arquitetura medular e hematopoese extramedular (esplenomegalia, hepatomegalia). A classificação da OMS (WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues) distingue duas fases: a MFP pré-fibrótica/precoce e a MFP franca. A questão cobra os critérios da forma franca, que são:

Critérios maiores (todos os 3 necessários):

1. Proliferação e atipia de megacariócitos, acompanhadas de fibrose reticulínica e/ou colágena grau 2 ou 3;

2. Não preenchimento dos critérios da OMS para LMC BCR-ABL1+, PV, SMD ou outra neoplasia mieloide;

3. Presença de mutação JAK2, CALR ou MPL ou, na sua ausência, achado de outro marcador clonal ou ausência de evidências de fibrose reativa da medula óssea.

Critérios menores (pelo menos 1, confirmado em duas determinações consecutivas):

• Anemia não atribuída a comorbidade;

• Leucocitose ≥ 11 × 10⁹/L;

• Esplenomegalia palpável;

• Nível de LDH acima do limite superior do normal;

• Leucoeritroblastose.

A lógica por trás desses critérios é garantir que o diagnóstico seja feito com segurança: a proliferação megacariocítica atípica com fibrose é a assinatura histológica da doença; a exclusão de outras NMPs (LMC, PV, SMD) evita diagnósticos equivocados; e a presença de marcador clonal (JAK2, CALR, MPL ou outros como ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1) confirma a natureza neoplásica da proliferação, distinguindo-a de fibrose reativa (ex.: por doenças inflamatórias ou metastáticas).

Na prática clínica, um paciente típico chega com fadiga, saciedade precoce e dor no hipocôndrio esquerdo (esplenomegalia), e o hemograma mostra anemia, leucocitose e desvio à esquerda (leucoeritroblastose). A biópsia de medula óssea revela a fibrose e a atipia megacariocítica, e a pesquisa molecular confirma a mutação. É importante distinguir a MFP da trombocitemia essencial (TE) e da policitemia vera (PV), que também têm mutações JAK2/CALR/MPL, mas apresentam padrões medulares diferentes (na TE há megacariócitos gigantes hiperlobados sem fibrose significativa; na PV há panmielose com eritropoese predominante).

A pegadinha central desta questão é a inversão da lógica do critério molecular: a alternativa B afirma que a "ausência" de mutações JAK2, CALR ou MPL é critério, quando na verdade o critério é a presença dessas mutações (ou, na ausência delas, a presença de outro marcador clonal). Além disso, os valores numéricos das alternativas C e E (leucócitos >10 × 10⁹/L e plaquetas >450 × 10⁹/L) são distratores que não correspondem aos critérios menores — o valor correto para leucócitos é ≥ 11 × 10⁹/L, e não há critério de contagem plaquetária na MFP (na verdade, a trombocitose pode ocorrer, mas não é critério diagnóstico). A β2-microglobulina (alternativa D) é um marcador de carga tumoral em linfoproliferativas, não fazendo parte dos critérios da MFP.

Guarde a estrutura: 3 critérios maiores (histologia + exclusão de outras NMPs + marcador clonal) e 5 critérios menores (anemia, leucocitose ≥ 11 × 10⁹/L, esplenomegalia, LDH elevado, leucoeritroblastose) — é exatamente nessa lista que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Reproduz com fidelidade o primeiro critério maior da OMS para MFP franca: "proliferação e atipia de megacariócitos, acompanhadas de fibrose reticulínica e/ou colágena grau 2 ou 3". A atipia megacariocítica (megacariócitos com núcleos hipercromáticos, agrupados em clusters, formas anormais) associada à fibrose em grau 2 ou 3 (avaliada por coloração de reticulina e tricrômico de Masson) é a alteração histológica central da doença. É o achado que diferencia a MFP franca da pré-fibrótica, onde a fibrose é ≤ grau 1.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Inverte o critério molecular. O terceiro critério maior exige a presença de mutação JAK2, CALR ou MPL; apenas na ausência dessas três é que se busca outro marcador clonal (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1) para confirmar a natureza clonal. A alternativa afirma que a "ausência" de JAK2/CALR/MPL é critério, o que está errado — a ausência isolada, sem outro marcador clonal, não confirma o diagnóstico. O que a OMS diz é: presença de mutação JAK2, CALR ou MPL ou, na sua ausência, achado de outro marcador clonal ou ausência de evidências de fibrose reativa.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O valor está errado. O critério menor de leucocitose é ≥ 11 × 10⁹/L (confirmado em duas determinações consecutivas), não >10 × 10⁹/L. Além disso, leucocitose é um critério menor, não maior — a questão pede critérios que fazem parte do diagnóstico, mas a alternativa erra no número. O distrator explora a confusão com o valor de leucócitos de outras condições (ex.: reação leucemoide) ou com o limite superior do normal.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A β2-microglobulina não faz parte dos critérios diagnósticos da MFP. É um marcador de carga tumoral e prognóstico em neoplasias linfoproliferativas (ex.: mieloma múltiplo, linfomas) e pode estar elevada em diversas condições inflamatórias. Não há qualquer menção a ela nos critérios da OMS para MFP. O marcador laboratorial que aparece como critério menor é o LDH (lactato desidrogenase) acima do limite superior do normal.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Não há critério de contagem plaquetária na MFP. Embora a trombocitose possa ocorrer (especialmente na fase pré-fibrótica, onde pode mimetizar TE), ela não integra os critérios menores da OMS. O valor >450 × 10⁹/L é o limiar diagnóstico para trombocitemia essencial, não para MFP. A banca explora a confusão entre as NMPs: na TE, a trombocitose ≥ 450 × 10⁹/L é critério; na MFP, não.

Gabarito: letra A