Questão de Medicina — Hematologia — VUNESP 2025

Anemia sideroblástica hereditária: genética e fisiopatologia

Gabarito: letra E. A anemia sideroblástica congênita (hereditária) é causada por mutações germinativas no gene ALAS2, que codifica a enzima 5'-aminolevulinato sintase 2, envolvida no primeiro passo da biossíntese do heme — exatamente o que a alternativa E afirma. As demais alternativas contêm erros conceituais: a forma congênita é mais rara que a adquirida, a herança é ligada ao cromossomo X (não ao Y), os sideroblastos em anel acumulam ferro (não cobre) nas mitocôndrias, e a vitamina B12 não é cofator da ALAS2 (o cofator é o fosfato de piridoxal, derivado da vitamina B6).

A anemia sideroblástica é um grupo de anemias caracterizadas pela presença de sideroblastos em anel na medula óssea — precursores eritroides com acúmulo de ferro nas mitocôndrias dispostas ao redor do núcleo, formando um anel perinuclear. Esse acúmulo ocorre porque há um defeito na síntese do heme, a porção prostética da hemoglobina. O heme é produzido a partir da glicina e do succinil-CoA, em uma via que começa com a enzima ALAS (5'-aminolevulinato sintase). Existem duas isoformas: ALAS1 (ubíqua, hepática) e ALAS2 (específica da eritropoiese). A ALAS2 é codificada pelo gene ALAS2, localizado no cromossomo X — por isso a forma hereditária mais comum é ligada ao X, e não ao Y.

A forma hereditária (congênita) é rara, muito menos comum que a adquirida. A adquirida é tipicamente associada a causas como alcoolismo, deficiência de cobre, uso de medicamentos (isoniazida, cloranfenicol, linezolida) e, principalmente, síndromes mielodisplásicas. A forma congênita, por sua vez, manifesta-se geralmente na infância ou adolescência, embora possa haver casos de diagnóstico tardio. A herança ligada ao X explica a predominância no sexo masculino; mulheres heterozigotas podem apresentar formas leves devido à inativação aleatória do X (lionização).

O tratamento da forma ligada ao X frequentemente inclui a suplementação de piridoxina (vitamina B6), pois a ALAS2 utiliza o fosfato de piridoxal como cofator. Uma parcela dos pacientes responde a essa suplementação, com melhora da anemia. A vitamina B12 não tem papel direto nessa via — sua deficiência causa anemia megaloblástica, não sideroblástica. A distinção é importante: enquanto a B12 atua na síntese de DNA (metabolismo da homocisteína e do metilmalonil-CoA), a B6 atua como cofator enzimático na síntese do heme.

A pegadinha central desta questão é a troca de metais e vitaminas: a banca substitui o ferro (que de fato se acumula nas mitocôndrias) por cobre, e a vitamina B6 (cofator real da ALAS2) por vitamina B12. Além disso, inverte a epidemiologia (congênita mais comum que adquirida) e o cromossomo (X em vez de Y). Guarde o tripé: gene ALAS2 → cromossomo X → cofator B6 (piridoxina). É exatamente esse tripé que separa as alternativas corretas das incorretas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que as formas hereditárias são mais comuns que as adquiridas e se manifestam na vida adulta. Há dupla inversão: as formas adquiridas são muito mais comuns (especialmente associadas a síndromes mielodisplásicas, alcoolismo e drogas), e a forma congênita tipicamente se manifesta na infância ou adolescência, não na vida adulta. A banca inverte a epidemiologia e a faixa etária.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Afirma que a forma congênita mais comum é ligada ao cromossomo Y. O gene ALAS2 está localizado no cromossomo X, não no Y. A herança é recessiva ligada ao X, afetando predominantemente homens. A troca de X por Y é uma armadilha clássica — o cromossomo Y não carrega genes relacionados à síntese do heme.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que os sideroblastos em anel têm mitocôndrias repletas de cobre. O acúmulo é de ferro, não de cobre. O nome "sideroblasto" vem de "sidero" (ferro). A deficiência de cobre, na verdade, pode causar anemia sideroblástica adquirida, mas o depósito mitocondrial característico é de ferro. A banca troca o metal acumulado.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que a vitamina B12 é cofator da ALAS2. O cofator real é o fosfato de piridoxal, derivado da vitamina B6 (piridoxina). A vitamina B12 participa da síntese de DNA e da maturação eritroide (anemia megaloblástica), não da síntese do heme. A troca de B6 por B12 é a pegadinha nutricional desta questão.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Afirma corretamente que a anemia sideroblástica congênita é causada por mutações germinativas no ALAS2, gene envolvido na biossíntese do heme. O ALAS2 codifica a 5'-aminolevulinato sintase 2, enzima que catalisa a condensação de glicina e succinil-CoA para formar ácido 5-aminolevulínico, primeiro passo da via de síntese do heme. Mutações nesse gene reduzem a atividade enzimática, comprometendo a produção de heme e causando acúmulo de ferro mitocondrial nos eritroblastos.

Gabarito: letra E