Questão de Medicina — Hematologia — VUNESP 2025

Estratificação prognóstica por FISH na Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

Gabarito: letra A. A estratificação hierárquica de risco na LLC, baseada em anormalidades citogenéticas detectadas por FISH, segue a ordem decrescente de risco: del 17p13 > del 11q22.3 > trissomia 12 > del 13q14. Essa hierarquia reflete o impacto prognóstico de cada alteração, sendo a deleção de 17p (locus TP53) a de pior prognóstico e a deleção isolada de 13q14 a de melhor prognóstico entre as listadas.

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a leucemia mais comum em adultos no Ocidente, caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B maduros e clonais no sangue periférico, medula óssea e órgãos linfoides. Embora o diagnóstico seja baseado na morfologia e imunofenotipagem (expressão de CD5, CD19, CD23), a avaliação de anormalidades citogenéticas por FISH (hibridização in situ por fluorescência) tornou-se essencial para a estratificação prognóstica e orientação terapêutica.

As alterações citogenéticas mais frequentes na LLC envolvem os cromossomos 12 (trissomia), 13, 14, 11 e 17. A FISH é capaz de detectar essas anormalidades em cerca de 80% dos casos, sendo mais sensível que a citogenética convencional. O valor prognóstico dessas alterações é tão significativo que uma abordagem hierárquica foi proposta para classificar o risco de progressão da doença, permitindo identificar pacientes com doença agressiva que se beneficiam de terapias mais intensivas ou direcionadas.

A hierarquia de risco, do pior para o melhor prognóstico, é estabelecida com base no impacto de cada alteração na sobrevida livre de progressão e na sobrevida global. A deleção do braço curto do cromossomo 17 (del 17p13), que envolve o gene TP53, confere o pior prognóstico, pois está associada à resistência à quimioterapia convencional e à progressão rápida. Em seguida, a deleção do braço longo do cromossomo 11 (del 11q22.3), que envolve o gene ATM, também está associada a um prognóstico desfavorável, com doença mais agressiva e linfonodomegalia volumosa. A trissomia do cromossomo 12 confere risco intermediário, enquanto a deleção isolada do braço longo do cromossomo 13 (del 13q14), que envolve os genes miR-15a e miR-16-1, está associada ao melhor prognóstico, com sobrevida prolongada e resposta favorável ao tratamento.

A compreensão dessa hierarquia é fundamental para a prática clínica, pois orienta a escolha da terapia. Pacientes com del 17p ou del 11q são considerados de alto risco e frequentemente não se beneficiam de regimes de quimioterapia imunossupressora convencionais, sendo candidatos a terapias-alvo, como inibidores de BTK (ibrutinibe) ou de BCL-2 (venetoclax). Por outro lado, pacientes com del 13q isolada têm prognóstico favorável e podem ser manejados com observação vigilante ou terapias menos agressivas.

A banca explora a memorização da ordem hierárquica das alterações citogenéticas, um conhecimento essencial para o hematologista. A pegadinha reside na inversão da ordem de risco ou na inclusão de alterações que não fazem parte da hierarquia clássica, como a del 14q32 (locus IGH), que não é uma alteração recorrente com valor prognóstico estabelecido na LLC. Portanto, é crucial dominar a sequência exata: del 17p13 > del 11q22.3 > trissomia 12 > del 13q14.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Esta alternativa apresenta a ordem hierárquica correta de risco prognóstico na LLC: del 17p13 (pior prognóstico) > del 11q22.3 > trissomia 12 > del 13q14 (melhor prognóstico). Essa sequência é amplamente aceita na literatura e reflete o impacto clínico de cada anormalidade citogenética, sendo a base para a estratificação de risco e decisão terapêutica.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A alternativa B está incorreta porque inclui a del 14q32 (locus IGH) na hierarquia, o que não é uma alteração recorrente com valor prognóstico estabelecido na LLC. Além disso, a ordem apresentada (del 17 > del 11 > del 14q32) não corresponde à hierarquia clássica, que coloca a trissomia 12 e a del 13q14 em posições específicas. A del 14q32 é mais comumente associada a outras neoplasias linfoides, como o linfoma folicular, e não à LLC.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A alternativa C está incorreta por colocar a del 14q32 (locus IGH) como a alteração de pior prognóstico, o que não é correto. Na LLC, a del 17p13 é a alteração de pior prognóstico, e a del 14q32 não faz parte da hierarquia de risco estabelecida. Além disso, a ordem apresentada (del 14q32 > del 17p13 > trissomia 12) não reflete a hierarquia clássica, que inclui a del 11q22.3 e a del 13q14.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A alternativa D está incorreta por colocar a del 13q14 (locus miR15A) como a alteração de pior prognóstico, o que é o oposto da realidade. A del 13q14 é a alteração de melhor prognóstico na LLC, associada a sobrevida prolongada. A ordem apresentada (del 13q14 > del 17p13 > trissomia 12) inverte completamente a hierarquia de risco, colocando a alteração de melhor prognóstico como a de pior.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa E está incorreta por colocar a del 13q14 (locus miR16-1) como a segunda alteração de pior prognóstico, quando na verdade é a de melhor prognóstico. Além disso, inclui a del 14q32, que não faz parte da hierarquia de risco na LLC. A ordem correta é del 17p13 > del 11q22.3 > trissomia 12 > del 13q14, e a del 14q32 não é uma alteração recorrente com valor prognóstico estabelecido.

Gabarito: letra A