Questão de Medicina — Alergia e Imunologia — VUNESP 2025

Síndrome Linfoproliferativa Autoimune (ALPS) e Erros Inatos da Imunidade

Gabarito: letra A. O quadro clínico — púrpura trombocitopênica imune prévia, poliadenopatia generalizada, esplenomegalia e anemia hemolítica autoimune (Coombs positiva), sem febre e sem infecções de repetição — é a apresentação clássica da síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS), um erro inato da imunidade caracterizado por linfoproliferação benigna e autoimunidade, decorrente de defeitos na via de apoptose mediada por Fas/FasL. As demais alternativas não explicam o conjunto de achados.

A ALPS é uma imunodeficiência primária rara, causada principalmente por mutações nos genes que codificam a via de morte celular programada (apoptose) dos linfócitos, especialmente o receptor Fas (TNFRSF6), o ligante FasL (TNFSF6) e as caspases 8 e 10. A falha na eliminação de linfócitos autorreativos e ativados leva ao acúmulo de células T duplo-negativas (CD3+CD4-CD8-) e à quebra da tolerância imunológica, resultando em linfoproliferação (linfadenopatia, hepatoesplenomegalia) e doenças autoimunes, principalmente citopenias (anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia imune, neutropenia). O diagnóstico é clínico e laboratorial, com a demonstração de linfócitos T duplo-negativos elevados e defeito de apoptose in vitro, além de testes genéticos.

Na prática, o caso descrito é um exemplo típico: uma criança que apresentou PTI (púrpura trombocitopênica imune) aos 2 anos, que é uma manifestação autoimune comum na ALPS, e que agora desenvolve poliadenopatia, esplenomegalia e anemia hemolítica Coombs positiva. A ausência de febre e de infecções recorrentes é um dado importante, pois afasta as imunodeficiências que cursam predominantemente com infecções, como a imunodeficiência comum variável (ICV) e a doença granulomatosa crônica (DGC). A ALPS é uma das principais causas de citopenias autoimunes múltiplas e linfoproliferação na infância, e o reconhecimento precoce é fundamental para o manejo adequado, que inclui imunossupressão e, em casos graves, transplante de medula óssea.

A distinção entre a ALPS e outras imunodeficiências é crucial. A imunodeficiência comum variável (ICV) cursa com hipogamaglobulinemia e infecções de repetição, principalmente respiratórias, além de maior risco de autoimunidade, mas a linfoproliferação é menos proeminente e a idade de apresentação costuma ser mais tardia. A doença granulomatosa crônica (DGC) é caracterizada por infecções bacterianas e fúngicas recorrentes, com formação de granulomas, devido a defeitos na explosão respiratória dos fagócitos. O defeito do eixo IL-12/IFN-γ predispõe a infecções por micobactérias e salmonelas. A linfo-histiocitose hemofagocítica familiar (HLH) é uma síndrome hiperinflamatória grave, com febre, citopenias, hepatoesplenomegalia e hemofagocitose, geralmente desencadeada por infecções, e tem curso fulminante, diferente do quadro crônico e indolente da ALPS.

A pegadinha da banca está em associar a anemia hemolítica e a trombocitopenia a outras causas, como doenças autoimunes sistêmicas (lúpus) ou anemias hemolíticas microangiopáticas, mas a presença de linfoproliferação generalizada (poliadenopatia e esplenomegalia) em uma criança pequena, com história de citopenias autoimunes, aponta fortemente para a ALPS. O teste de Coombs positivo confirma a natureza autoimune da anemia, e a ausência de febre e infecções ajuda a excluir as outras opções. O diagnóstico diferencial com lúpus eritematoso sistêmico (LES) é importante, mas o LES é raro em meninos de 3 anos e a linfoproliferação não é a manifestação predominante.

Guarde a tríade que define a ALPS: linfoproliferação crônica benigna + citopenias autoimunes + defeito de apoptose. É essa combinação que separa a ALPS das outras imunodeficiências e doenças autoimunes, e é exatamente nela que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS) é a principal hipótese diagnóstica. O paciente apresenta os dois pilares da doença: linfoproliferação (poliadenopatia generalizada e esplenomegalia) e autoimunidade (PTI prévia e anemia hemolítica autoimune Coombs positiva). A ausência de febre e infecções recorrentes reforça o diagnóstico, pois a ALPS não cursa com imunodeficiência para infecções, mas sim com desregulação imune. O defeito na via de apoptose (Fas/FasL) leva ao acúmulo de linfócitos autorreativos, que causam tanto a linfoproliferação quanto as citopenias autoimunes.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A imunodeficiência comum variável (ICV) é uma hipogamaglobulinemia que se manifesta tipicamente com infecções de repetição (sinusites, pneumonias, otites) e, em alguns casos, autoimunidade e linfoproliferação. No entanto, a ICV é mais comum em adolescentes e adultos jovens, e a linfoproliferação não é o achado predominante. A ausência de infecções prévias no paciente torna a ICV uma hipótese menos provável. O erro da alternativa está em não considerar a apresentação clássica da ALPS, que explica melhor o quadro de linfoproliferação + autoimunidade em uma criança pequena.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O defeito do eixo IL-12/IFN-γ (deficiência do receptor de IFN-γ ou de IL-12) predispõe a infecções graves por micobactérias (BCG, tuberculose) e salmonelas. O paciente não tem história de infecções, e o quadro é de autoimunidade e linfoproliferação, não de infecções recorrentes. A alternativa confunde o mecanismo fisiopatológico: enquanto a ALPS é um defeito de apoptose linfocitária, o defeito do eixo IL-12/IFN-γ é um defeito da imunidade celular contra patógenos intracelulares.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A linfo-histiocitose hemofagocítica familiar (HLH) é uma síndrome hiperinflamatória grave, com febre alta, citopenias, hepatoesplenomegalia, e hemofagocitose na medula óssea. O curso é agudo e fulminante, frequentemente desencadeado por infecções virais. O paciente descrito tem um quadro crônico, sem febre, e com linfoproliferação generalizada, o que não é compatível com HLH. A HLH também não cursa com anemia hemolítica autoimune Coombs positiva como manifestação principal.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A doença granulomatosa crônica (DGC) é causada por defeitos na NADPH oxidase dos fagócitos, levando a infecções bacterianas e fúngicas recorrentes, com formação de granulomas em pele, pulmões, linfonodos e fígado. O paciente não tem história de infecções, e o quadro de autoimunidade (PTI, anemia hemolítica) não é característico da DGC. A alternativa confunde a linfoproliferação da ALPS com os granulomas da DGC, mas a fisiopatologia e a apresentação clínica são distintas.

Gabarito: letra A