Questão de Medicina — Cardiologia e Alterações Vasculares — VUNESP 2025

Cardiomiopatia hipertrófica: genética e diagnóstico

Gabarito: letra B. A mutação mais provável em um paciente com história familiar de cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a do gene MYH7, que codifica a cadeia pesada de miosina beta 7, a causa genética mais comum da doença. O contexto clínico — irmão mais jovem com diagnóstico confirmado, paciente assintomático e ecocardiograma normal — aponta para uma forma familiar de CMH, cuja herança é autossômica dominante e cuja base molecular está, na maioria dos casos, em genes que codificam proteínas do sarcômero, sendo o MYH7 o mais frequente.

A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença genética do músculo cardíaco, caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) sem causa aparente, como hipertensão ou estenose aórtica. A doença é causada por mutações em genes que codificam proteínas do sarcômero — a unidade contrátil do cardiomiócito. O gene MYH7 (cadeia pesada de miosina beta 7) é o mais comumente mutado, responsável por cerca de 30-40% dos casos genotipados, seguido pelo gene MYBPC3 (proteína C de ligação à miosina). A herança é tipicamente autossômica dominante, o que explica a ocorrência em irmãos: cada filho de um portador tem 50% de chance de herdar a mutação.

O diagnóstico de CMH é feito por ecocardiograma, que mostra HVE (espessura de parede ≥ 15 mm) sem outra causa. No entanto, o paciente deste caso tem ecocardiograma normal — o que não exclui a doença, pois a expressão fenotípica é variável e pode ocorrer tardiamente. A história familiar positiva é o principal fator de risco, e a diretriz atual recomenda a avaliação genética em familiares de primeiro grau de pacientes com CMH, mesmo na ausência de hipertrofia ao ecocardiograma. O teste genético, quando identifica a mutação causal na família, permite o diagnóstico precoce e o rastreamento dos familiares em risco.

A apresentação clínica da CMH é variável: muitos pacientes são assintomáticos, como o caso em questão, enquanto outros apresentam dispneia, dor torácica, síncope ou morte súbita, especialmente em atletas jovens. O exame físico pode ser normal ou revelar sopro sistólico ejetivo, que aumenta com a manobra de Valsalva e diminui com o agachamento. O ECG pode ser normal ou mostrar sinais de HVE, ondas Q patológicas ou alterações de repolarização. A estratificação de risco de morte súbita é fundamental, e a restrição de atividades competitivas é recomendada para pacientes com CMH, mesmo assintomáticos.

A questão explora o conhecimento das bases genéticas da CMH e a capacidade de diferenciar as mutações associadas a outras cardiopatias. A pegadinha está em reconhecer que, apesar do ecocardiograma normal, a história familiar de CMH é o dado central, e a mutação mais provável é a do gene MYH7, o mais comum na doença. As demais alternativas apresentam mutações associadas a outras condições cardíacas, que não se encaixam no contexto clínico apresentado.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A mutação no gene GLA (galactosidase alfa) causa a doença de Fabry, uma doença de depósito lisossômico ligada ao cromossomo X, que pode cursar com cardiomiopatia hipertrófica, mas é uma causa rara e com outras manifestações sistêmicas (angioceratonas, acroparestesias, opacidades corneanas, insuficiência renal). No caso, a história familiar de CMH em irmão mais jovem e a ausência de outros sintomas tornam a doença de Fabry improvável. A doença de Fabry é uma causa secundária de HVE, não uma forma familiar de CMH sarcomérica.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação no gene MYH7 (cadeia pesada de miosina beta 7) é a causa genética mais comum de cardiomiopatia hipertrófica, responsável por cerca de 30-40% dos casos. O gene codifica uma proteína do sarcômero, e sua mutação leva à hipertrofia ventricular esquerda. A história familiar de CMH em irmão mais jovem, com padrão autossômico dominante, é altamente sugestiva de uma forma sarcomérica, sendo o MYH7 o gene mais provável de estar mutado. O ecocardiograma normal não exclui a doença, pois a penetrância é idade-dependente e a expressão fenotípica é variável.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A mutação no gene PRKAG2 (subunidade gama 2 não catalítica da proteína quinase AMP-ativada) causa uma síndrome rara caracterizada por cardiomiopatia hipertrófica, distúrbios de condução (bloqueio atrioventricular) e pré-excitação ventricular (síndrome de Wolff-Parkinson-White). É uma doença de depósito de glicogênio, não uma doença sarcomérica. No caso, a ausência de distúrbios de condução e a história familiar de CMH em irmão tornam essa mutação menos provável. O PRKAG2 é uma causa rara de HVE, e a apresentação típica inclui arritmias e bloqueios, que não estão presentes no paciente.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A mutação no gene FBN1 (fibrilina 1) causa a síndrome de Marfan, uma doença do tecido conjuntivo que afeta o sistema cardiovascular (dilatação da aorta ascendente, prolapso de valva mitral), esquelético (estatura alta, aracnodactilia, escoliose) e ocular (ectopia lentis). Não causa cardiomiopatia hipertrófica. O paciente não apresenta características fenotípicas de Marfan, e a história familiar de CMH aponta para outra etiologia. A fibrilina 1 é uma proteína da matriz extracelular, não uma proteína sarcomérica.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A mutação no gene SCN5A (subunidade alfa 5 do canal de sódio voltagem-dependente) está associada a canalopatias cardíacas, como a síndrome de Brugada, o QT longo tipo 3 e a doença de condução cardíaca. Não causa cardiomiopatia hipertrófica. O paciente não apresenta alterações eletrocardiográficas sugestivas de canalopatia (ECG com ritmo sinusal normal), e a história familiar de CMH aponta para uma doença sarcomérica. O SCN5A é um gene de canal iônico, não de proteína sarcomérica.

Gabarito: letra B — a mutação no gene MYH7 é a mais provável em paciente com história familiar de cardiomiopatia hipertrófica, pois é a causa genética mais comum da doença, com herança autossômica dominante e expressão fenotípica variável.