Questão de Medicina — Oncologia — VUNESP 2025

Glioblastoma IDH-selvagem: tratamento adjuvante e papel da metilação de MGMT

Gabarito: letra A. No glioblastoma IDH-selvagem, o padrão-ouro de tratamento adjuvante após ressecção é a radioterapia concomitante com temozolomida, seguida de temozolomida adjuvante, e a avaliação da metilação do promotor de MGMT é fundamental para definir o benefício adicional da quimioterapia — pacientes com MGMT metilado têm maior benefício com a adição de temozolomida. A alternativa A descreve exatamente esse esquema, condicionando a indicação da temozolomida à avaliação do status de MGMT.

O glioblastoma é o tumor cerebral primário mais agressivo e comum em adultos, classificado como grau 4 pela OMS. A classificação de 2021 (OMS-CNS5) incorporou marcadores moleculares como elementos centrais do diagnóstico: a presença de mutação no gene IDH define um grupo prognóstico distinto, e o termo "IDH-selvagem" (ou IDH wild-type) indica ausência dessa mutação, conferindo pior prognóstico. O tratamento padrão para pacientes com bom performance status (KPS ≥ 60) e doença recém-diagnosticada envolve a ressecção cirúrgica máxima segura, seguida de radioterapia com feixe externo focal associada a quimioterapia. O esquema clássico, estabelecido pelo estudo EORTC-NCIC, é a radioterapia concomitante com temozolomida diária, seguida de seis ciclos de temozolomida adjuvante.

A metilação do promotor do gene MGMT (O6-metilguanina-DNA metiltransferase) é um biomarcador preditivo e prognóstico crucial. A MGMT é uma enzima de reparo de DNA que remove as lesões causadas pelos agentes alquilantes, como a temozolomida. Quando o promotor do gene está metilado, a expressão da enzima é silenciada, tornando as células tumorais mais sensíveis à quimioterapia. Assim, pacientes com MGMT metilado apresentam maior benefício com a adição de temozolomida ao tratamento, com ganho de sobrevida global. Por outro lado, pacientes com MGMT não metilado (ou não metilado) têm menor benefício, mas a temozolomida ainda é o padrão de cuidado, pois o benefício, embora menor, existe. A avaliação do status de MGMT é, portanto, essencial para o planejamento terapêutico e para a discussão prognóstica com o paciente.

Na prática clínica, a conduta para um paciente com glioblastoma IDH-selvagem, KPS 70, sem déficits neurológicos e com ressecção macrototal, é oferecer o esquema de Stupp: radioterapia (60 Gy em 30 frações) com temozolomida concomitante (75 mg/m² diariamente durante a radioterapia), seguida de temozolomida adjuvante (150-200 mg/m² por 5 dias a cada 28 dias, por 6 ciclos). A avaliação da metilação de MGMT deve ser realizada no tecido tumoral, e o resultado orienta a discussão sobre o benefício esperado da quimioterapia, mas não muda a recomendação de tratamento, que permanece o esquema combinado. A alternativa A captura essa nuance: "se metilada, tem indicação de radioterapia adjuvante, com temozolomida concomitante, seguida de temozolomida" — ou seja, a metilação de MGMT é um fator que reforça a indicação do esquema completo.

A pegadinha desta questão está em condicionar a indicação da temozolomida exclusivamente ao status de MGMT, como se pacientes com MGMT não metilado não devessem receber quimioterapia. Isso é incorreto: o esquema com temozolomida é o padrão para todos os pacientes com glioblastoma, independentemente do status de MGMT, embora o benefício seja maior nos metilados. A banca explora essa confusão nas alternativas B, C e D, que propõem tratamentos incompletos ou inadequados. A alternativa E, por sua vez, nega a existência de tratamento padrão, o que contraria a prática estabelecida. O KPS de 70, embora não seja excelente, é suficiente para indicar o tratamento combinado, pois o paciente está sem déficits neurológicos e com boa capacidade funcional.

Guarde o critério decisivo: no glioblastoma IDH-selvagem, o tratamento adjuvante padrão é sempre radioterapia + temozolomida (concomitante e adjuvante), e a metilação de MGMT é um biomarcador que modula o benefício, mas não a indicação. É exatamente essa distinção que separa a alternativa correta das incorretas.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa descreve corretamente o esquema de Stupp: avaliação da metilação de MGMT e, se metilada, indicação de radioterapia com temozolomida concomitante, seguida de temozolomida adjuvante. O texto "se metilada, tem indicação de radioterapia adjuvante, com temozolomida concomitante, seguida de temozolomida" reflete o padrão-ouro para glioblastoma IDH-selvagem. A metilação de MGMT é um preditor de maior benefício com a temozolomida, e o esquema completo é o tratamento de escolha para pacientes com bom performance status (KPS ≥ 60), como é o caso (KPS 70). A alternativa está correta porque condiciona a indicação do esquema completo à avaliação do biomarcador, o que é clinicamente apropriado.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Afirma que há indicação de radioterapia adjuvante exclusiva, independentemente da metilação de MGMT. Isso está errado porque o padrão de tratamento para glioblastoma IDH-selvagem inclui a temozolomida concomitante e adjuvante, e não apenas radioterapia. A radioterapia exclusiva seria uma opção para pacientes com KPS muito baixo (< 60) ou idosos frágeis, mas não é o caso da paciente, que tem KPS 70 e sem déficits. A alternativa ignora o benefício comprovado da quimioterapia e não reflete a prática padrão.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Diz que, se MGMT metilado, há indicação de radioterapia adjuvante exclusiva. Isso é duplamente errado: primeiro, porque a metilação de MGMT é justamente um fator que indica maior benefício com a adição de temozolomida, e não com radioterapia exclusiva; segundo, porque o tratamento padrão nunca é radioterapia exclusiva para glioblastoma em paciente com bom KPS. A alternativa inverte a lógica do biomarcador: MGMT metilado → maior sensibilidade à quimioterapia → indicação de temozolomida, não de radioterapia isolada.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que, devido ao baixo KPS, há indicação de temozolomida adjuvante exclusiva. O KPS de 70 não é considerado baixo para contraindicar o tratamento combinado; pelo contrário, é suficiente para indicar radioterapia + temozolomida. Além disso, temozolomida exclusiva não é o padrão para glioblastoma recém-diagnosticado — a radioterapia é parte essencial do tratamento. A alternativa confunde o cenário de paciente idoso/frágil (onde se pode considerar temozolomida isolada) com o caso da paciente, que tem boa capacidade funcional.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Diz que não há tratamento padrão e que a paciente deve ser incluída em protocolo clínico. Isso é falso: existe um tratamento padrão bem estabelecido (radioterapia + temozolomida) para glioblastoma IDH-selvagem. Protocolos clínicos são reservados para situações de doença refratária, recidiva ou quando não há opções padrão, o que não é o caso. A alternativa nega a existência de um tratamento eficaz, o que contraria a prática clínica baseada em evidências.

Gabarito: letra A