Diversos mecanismos moleculares têm sido explorados para o tratamento do câncer. Dentre eles, o mecanismo de letalidade sintética é um dos que foi empregado com sucesso para o tratamento de neoplasias. A letalidade sintética é observada entre dois genes quando
Aocorre morte celular causada pela adição de um composto químico independentemente da presença de deficiência na função dos genes.
Bocorre morte celular relacionada ao câncer de ovário.
Chá a identificação de morte celular em genes editados pela tecnologia CRISPR-Cas9.
Da perturbação do gene está associada à morte celular.
Ea perturbação de qualquer gene sozinho é viável, mas a perturbação de ambos os genes simultaneamente resulta na perda da viabilidade celular.
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GabaritoE — a perturbação de qualquer gene sozinho é viável, mas a perturbação de ambos os genes simultaneamente resulta na perda da viabilidade celular.
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Letalidade sintética: o conceito que a questão cobra
Gabarito: letra E. A letalidade sintética é definida pela relação entre dois genes em que a perturbação de cada um isoladamente é tolerável (a célula sobrevive), mas a perturbação simultânea de ambos é letal — exatamente o que a alternativa E descreve. Esse conceito é central na oncologia moderna, pois permite explorar vulnerabilidades específicas de células tumorais, como no caso do PARP em tumores com deficiência de BRCA.
A letalidade sintética é um conceito da genética que foi revolucionário para o tratamento do câncer. A ideia central é que dois genes são "sinteticamente letais" quando a perda de função de um deles sozinha não mata a célula, mas a perda de função dos dois ao mesmo tempo é fatal. Isso acontece porque os dois genes participam de vias redundantes ou complementares — por exemplo, dois genes que atuam em vias paralelas de reparo do DNA. Se uma via é perdida, a outra consegue compensar; se ambas são perdidas, a célula não consegue mais reparar seus danos e morre.
Na prática clínica, o exemplo mais famoso é o uso de inibidores de PARP em tumores com mutação em BRCA1 ou BRCA2. As células tumorais com deficiência de BRCA já têm uma via de reparo de DNA quebrada (a recombinação homóloga). O PARP é uma enzima de outra via de reparo (reparo por excisão de bases). Quando se inibe o PARP, a célula tumoral perde as duas vias e morre. Já as células normais, que têm BRCA funcional, conseguem sobreviver mesmo com o PARP inibido, porque a via de recombinação homóloga continua ativa. É por isso que o tratamento é relativamente seletivo para o tumor.
A pegadinha desta questão está em distinguir a letalidade sintética de outros conceitos de morte celular. A alternativa D, por exemplo, diz apenas que "a perturbação do gene está associada à morte celular" — isso é genérico demais e não captura a especificidade da letalidade sintética, que exige a perturbação de DOIS genes. A alternativa A fala de morte celular por um composto químico independentemente de deficiência genética — isso é simplesmente toxicidade, não letalidade sintética. A alternativa B limita o conceito ao câncer de ovário, o que é um erro de generalização: a letalidade sintética é um mecanismo geral, não restrito a um tipo de tumor. A alternativa C menciona CRISPR-Cas9, que é uma ferramenta de edição genética usada para estudar letalidade sintética, mas não é a definição do conceito.
Guarde a fronteira: letalidade sintética = dois genes, cada um viável sozinho, letais juntos. É exatamente esse critério que separa a alternativa correta das demais.
Letalidade sintética
1Definição
Perturbação de um gene sozinho → [+] viável
Perturbação dos dois genes → [-] morte celular
2Mecanismo
Vias redundantes ou complementares
Ex.: reparo de DNA
3Aplicação clínica
Inibidor de PARP
Tumor com deficiência de BRCA
Célula normal sobrevive
4Não é
Toxicidade por composto químico
Restrita a câncer de ovário
Definida pelo uso de CRISPR
Perturbação de um único gene
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Alternativa A — ❌ Incorreta
Esta alternativa descreve morte celular causada por um composto químico independentemente de deficiência genética. Isso é toxicidade celular ou efeito citotóxico de uma droga, não letalidade sintética. Na letalidade sintética, a morte celular depende da perturbação de dois genes específicos — não de um agente químico agindo sozinho. O erro aqui é a ausência do requisito da dupla perturbação genética.
Alternativa B — ❌ Incorreta
Esta alternativa restringe a letalidade sintética ao câncer de ovário. Embora o exemplo clássico (PARP/BRCA) seja muito relevante em tumores de ovário, o conceito é geral e se aplica a qualquer neoplasia em que haja a relação de dois genes. A banca tenta confundir o exemplo com a definição — a definição é genética e mecanística, não limitada a um sítio tumoral.
Alternativa C — ❌ Incorreta
Esta alternativa menciona a tecnologia CRISPR-Cas9, que é uma ferramenta de edição genética utilizada em pesquisas para identificar pares de genes sinteticamente letais. No entanto, a letalidade sintética não é definida pelo uso dessa técnica — é um fenômeno biológico que pode ser estudado com CRISPR, mas também com outras abordagens (RNAi, inibidores químicos). A alternativa confunde o método de estudo com o conceito em si.
Alternativa D — ❌ Incorreta
Esta alternativa afirma que a letalidade sintética é a perturbação de um gene associada à morte celular. Isso é muito amplo e não distingue a letalidade sintética de outros mecanismos de morte celular, como a letalidade por perda de um gene essencial (gene letal individual). Na letalidade sintética, a morte celular só ocorre quando DOIS genes são perturbados simultaneamente — a perturbação de um único gene é viável. A alternativa D ignora o requisito da dupla perturbação.
Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO
Esta alternativa descreve com precisão o conceito: "a perturbação de qualquer gene sozinho é viável, mas a perturbação de ambos os genes simultaneamente resulta na perda da viabilidade celular". É exatamente a definição de letalidade sintética. O termo "viável" e "perda da viabilidade" são os termos-chave que caracterizam o fenômeno. Essa é a definição consagrada na literatura de genética e oncologia molecular.
NÃO CAIA NESSA!
A banca explora a confusão entre o conceito e suas aplicações. As alternativas A, B e C trazem elementos que podem aparecer em discussões sobre letalidade sintética (compostos químicos, câncer de ovário, CRISPR), mas não definem o mecanismo. A alternativa D é a mais traiçoeira, pois parece plausível, mas omite o requisito da dupla perturbação. Lembre-se: letalidade sintética é sempre sobre DOIS genes — um sozinho não mata, os dois juntos matam. Com esse critério, você elimina as quatro incorretas de imediato.