Questão de Medicina — Genética Médica — VUNESP 2025

Genética dos transtornos do neurodesenvolvimento

Gabarito: letra B. A combinação de TEA, TDAH e deficiência intelectual em uma mesma criança, com histórico familiar de múltiplos transtornos do neurodesenvolvimento, aponta para uma etiologia genética complexa e poligênica, na qual variantes em genes como SHANK3, NRXN1 e na região cromossômica 16p11.2 são reconhecidamente associadas a esses fenótipos com alta variabilidade clínica. As demais alternativas erram ao propor causas monogênicas específicas (como MECP2), padrões de herança mendeliana simplistas ou etiologia exclusivamente ambiental.

Os transtornos do neurodesenvolvimento — TEA, TDAH, deficiência intelectual (DI), TOC, entre outros — são condições que se manifestam precocemente e compartilham bases genéticas sobrepostas. A genética desses transtornos é, na grande maioria dos casos, complexa e poligênica: não há um único gene responsável, mas sim a contribuição de múltiplas variantes genéticas de efeito pequeno a moderado, que interagem entre si e com fatores ambientais. Essa arquitetura genética explica por que é tão comum a comorbidade entre esses transtornos — tanto no mesmo indivíduo quanto em diferentes membros de uma mesma família. No caso apresentado, a criança tem TEA + DI, o pai tem TDAH, o avô materno tem DI leve e o tio materno tem sinais de TOC. Esse padrão familiar de fenótipos neurodesenvolvimentais distintos é a assinatura clássica de uma predisposição genética compartilhada, e não de uma mutação monogênica única.

Dentro desse espectro de causas genéticas, existem variantes de risco bem estabelecidas que ilustram essa complexidade. Os genes SHANK3 e NRXN1 codificam proteínas sinápticas essenciais para a comunicação entre neurônios; mutações nesses genes estão associadas a TEA, DI, atraso de linguagem e outros fenótipos neuropsiquiátricos. A deleção/duplicação na região cromossômica 16p11.2 é uma das alterações estruturais mais frequentes em TEA e DI, com penetrância incompleta e expressividade variável — ou seja, pessoas com a mesma variante podem apresentar desde fenótipos normais até TEA, DI, TDAH ou transtornos psiquiátricos. Essa variabilidade clínica é exatamente o que se observa na família descrita: a mesma carga genética de risco se manifesta como TDAH em um membro, DI em outro, TOC em outro e TEA+DI na criança.

É importante distinguir essa genética complexa das síndromes monogênicas e dos padrões de herança mendeliana clássica. A síndrome de Rett, por exemplo, é causada por mutações no gene MECP2 (ligado ao X, dominante), mas apresenta um fenótipo bastante específico — regressão do desenvolvimento, perda de habilidades manuais intencionais, estereotipias e microcefalia — e não se encaixa no quadro descrito. Da mesma forma, afirmar que o TEA familiar é transmitido de forma autossômica dominante seria uma simplificação incorreta: embora existam formas monogênicas de TEA, elas são raras, e o padrão familiar observado (múltiplos transtornos diferentes, não apenas TEA) é muito mais compatível com herança poligênica. Por fim, a hipótese de causa exclusivamente ambiental é descartada pela forte agregação familiar e pela herdabilidade estimada do TEA em torno de 50%.

A pegadinha central desta questão é a tentação de buscar uma causa única e específica (um gene, um padrão de herança) quando a genética dos transtornos do neurodesenvolvimento é, por definição, heterogênea e compartilhada. A banca explora exatamente essa confusão: o aluno que decora síndromes monogênicas (como Rett/MECP2) pode ser atraído pela alternativa A, mas o quadro clínico e familiar não sustenta essa hipótese. O raciocínio correto é reconhecer o padrão de comorbidade e agregação familiar como indicativo de arquitetura genética complexa, na qual múltiplos genes de suscetibilidade — como SHANK3, NRXN1 e 16p11.2 — contribuem para um espectro de fenótipos neurodesenvolvimentais.

Guarde este critério para analisar as alternativas: a questão pede a explicação genética mais provável e abrangente para o caso. A alternativa correta deve reconhecer a complexidade genética e citar genes/regiões cromossômicas realmente associados a TEA e DI com variabilidade clínica — é exatamente isso que separa a letra B das demais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Atribui o quadro a uma mutação no gene MECP2, responsável pela síndrome de Rett. Essa síndrome tem um fenótipo clínico característico (regressão do desenvolvimento, perda de habilidades manuais, estereotipias, microcefalia) que não corresponde ao caso descrito (TEA + DI moderada sem regressão típica). Além disso, a síndrome de Rett é muito mais comum em meninas e raramente se apresenta com o padrão familiar de múltiplos transtornos neurodesenvolvimentais descrito. A presença de antecedentes familiares de dificuldades de aprendizagem não é específica de MECP2 — é um achado inespecífico que aponta para predisposição genética complexa, não para uma mutação monogênica específica.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Reconhece corretamente que a combinação de TEA, TDAH e DI sugere uma condição genética complexa, possivelmente envolvendo genes como SHANK3, NRXN1 ou a região 16p11.2. Esses genes/regiões são conhecidos por estarem implicados em transtornos do neurodesenvolvimento com alta variabilidade clínica — exatamente o padrão observado na família, onde diferentes membros apresentam fenótipos distintos (TDAH, DI, TOC, TEA). A alternativa acerta ao não afirmar uma causa única e ao destacar a complexidade e a variabilidade, que são as marcas da genética desses transtornos.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que o histórico familiar sugere uma forma hereditária de TEA com transmissão autossômica dominante. Essa afirmação é uma simplificação incorreta: embora existam formas monogênicas de TEA com herança mendeliana, elas são raras e geralmente cursam com fenótipos sindrômicos específicos. O padrão familiar descrito — múltiplos transtornos neurodesenvolvimentais diferentes (TDAH, DI, TOC) em vários membros — é muito mais compatível com herança poligênica e complexa, na qual múltiplos genes de pequeno efeito contribuem para o risco. A transmissão autossômica dominante clássica implicaria em TEA (ou fenótipos muito semelhantes) se manifestando em gerações sucessivas com penetrância alta, o que não é o caso.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Sugere que o TEA e a DI são causados por uma condição epigenética resultante de fatores ambientais interagindo com genes de suscetibilidade. Embora fatores epigenéticos e ambientais tenham papel na etiologia do TEA, a alternativa erra ao apresentá-los como a causa principal. A forte agregação familiar (pai com TDAH, avô com DI, tio com TOC) e a herdabilidade estimada do TEA em torno de 50% indicam que a genética é o fator predominante. A epigenética e o ambiente são moduladores do risco, não a causa determinante. A alternativa também é vaga e não oferece uma explicação genética concreta, ao contrário da letra B.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que a presença de transtornos diferentes no histórico familiar sugere que a causa do TEA e da DI é exclusivamente ambiental e não genética. Essa afirmação é frontalmente contrária ao conhecimento científico: a agregação familiar de múltiplos transtornos do neurodesenvolvimento é um dos mais fortes indícios de base genética compartilhada. A herdabilidade do TEA é estimada em cerca de 50%, e estudos de famílias e gêmeos demonstram consistentemente a importância dos fatores genéticos. A alternativa ignora completamente a genética e propõe uma explicação ambiental exclusiva, que não se sustenta diante do histórico familiar apresentado.

Gabarito: letra B