Questão de Medicina — Genética Médica — VUNESP 2025

Disgenesia Gonadal XY (DGSXY) e o gene SF1/NR5A1

Gabarito: letra C. A mutação patogênica no gene do fator esteroidogênico 1 (SF1), também conhecido como NR5A1, compromete a diferenciação gonadal e a esteroidogênese, resultando em disgenesia gonadal XY com gônadas não descidas, útero rudimentar, hipogonadismo hipergonadotrófico (FSH/LH elevados, testosterona baixa) e baixa estatura. As demais alternativas descrevem mecanismos distintos que não se encaixam no quadro clínico e hormonal apresentado.

A disgenesia gonadal XY (DGSXY) é um distúrbio do desenvolvimento sexual (DDS) caracterizado por desenvolvimento incompleto ou anormal das gônadas em indivíduos com cariótipo 46,XY. As gônadas disgenéticas (em fita) não produzem testosterona nem hormônio antimülleriano (AMH) em quantidade suficiente, levando a um fenótipo variável — desde genitália externa feminina até ambígua — e à persistência de estruturas müllerianas (útero, trompas), pois a regressão destas depende do AMH produzido pelas células de Sertoli fetais. No caso descrito, a presença de útero rudimentar e gônadas não descidas confirma a falha na ação do AMH e da testosterona durante a embriogênese.

O gene NR5A1 codifica o fator esteroidogênico 1 (SF1), um fator de transcrição nuclear essencial para o desenvolvimento gonadal, a esteroidogênese adrenal e gonadal, e a função do eixo hipotálamo-hipófise-gônada. Mutações patogênicas em NR5A1 causam um espectro de fenótipos, incluindo DGSXY, insuficiência adrenal primária (em alguns casos), e hipogonadismo hipergonadotrófico. No paciente, a testosterona baixa com gonadotrofinas elevadas indica falência gonadal primária (hipergonadotrófico), e não um defeito central (hipogonadotrófico), o que direciona o diagnóstico para a gônada disgenética.

A baixa estatura pode ser consequência da deficiência estrogênica (que afeta o fechamento epifisário) e/ou de deficiência de GH associada, já que SF1 também atua no desenvolvimento hipofisário. O diagnóstico é confirmado por sequenciamento genético, como no caso, e o tratamento envolve reposição hormonal (estrogênios, progestágenos se houver útero) e gonadectomia profilática devido ao risco de malignização (gonadoblastoma/disgerminoma) em gônadas disgenéticas com cromossomo Y.

A pegadinha central desta questão é distinguir a DGSXY por mutação em NR5A1 (que afeta a gônada em si) de outras causas de DDS 46,XY, como mutações no SRY (que impedem a determinação testicular), resistência androgênica (que não cursa com útero, pois o AMH é normal) e mosaicismo gonossômico (que envolveria linhagens celulares diferentes). O quadro hormonal (FSH/LH altos, testosterona baixa) e a presença de útero são a chave para diferenciar essas entidades.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O mosaicismo gonossômico (ex.: 45,X/46,XY) pode causar DGSXY, mas o enunciado afirma que o cariótipo revelou 46,XY, sem mencionar mosaicismo. Além disso, a mutação patogênica no gene SF1/NR5A1 foi identificada, o que explica diretamente o quadro. O mosaicismo seria uma hipótese se o cariótipo mostrasse duas linhagens celulares, o que não é o caso.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Mutações no gene SRY (localizado no cromossomo Y) são uma causa clássica de DGSXY, pois o SRY é o principal determinante da diferenciação testicular. No entanto, o sequenciamento genético revelou mutação no gene SF1/NR5A1, não no SRY. A alternativa tenta confundir o candidato com uma causa mais conhecida de DGSXY, mas o dado do enunciado aponta especificamente para o NR5A1.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação no gene NR5A1 (SF1) é exatamente o que foi identificado no sequenciamento. O SF1 é um fator de transcrição crucial para o desenvolvimento gonadal e a esteroidogênese. Sua disfunção leva à disgenesia gonadal XY, com gônadas não descidas, útero rudimentar (por falha na produção de AMH), hipogonadismo hipergonadotrófico (FSH/LH elevados, testosterona baixa) e baixa estatura. A alternativa descreve corretamente o mecanismo fisiopatológico.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A resistência androgênica (síndrome de insensibilidade aos andrógenos, SIA) é causada por mutações no gene do receptor de andrógenos (AR), localizado no cromossomo X. Nessa condição, o cariótipo é 46,XY, mas há insensibilidade periférica à testosterona, resultando em fenótipo feminino, ausência de útero (pois o AMH é produzido normalmente e regride os ductos müllerianos) e testosterona sérica normal ou elevada. O quadro descrito (útero rudimentar, testosterona baixa) não é compatível com SIA.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A deleção completa do braço curto do cromossomo Y (Yp-) incluiria a perda do gene SRY, levando a DGSXY. No entanto, o sequenciamento identificou mutação pontual no NR5A1, e não uma deleção cromossômica. Além disso, uma deleção completa do Yp seria detectada no cariótipo, que mostrou 46,XY aparentemente normal (a menos que fosse uma microdeleção, mas o enunciado fala em mutação no SF1). A alternativa é um distrator que mistura a causa mais comum (SRY) com um mecanismo mais amplo.

Gabarito: letra C — a mutação no gene NR5A1 (SF1) é a explicação mais provável para o quadro de disgenesia gonadal XY com hipogonadismo hipergonadotrófico e útero rudimentar.