Questão de Medicina — Genética Médica — VUNESP 2025

Doença de Pompe: variabilidade fenotípica e expressividade variável

Gabarito: letra A. A variabilidade fenotípica observada na família — irmão falecido aos 2 anos com cardiomiopatia grave (forma infantil clássica), criança de 8 anos com forma intermediária e tio com miopatia leve na vida adulta (forma tardia) — é o exemplo clássico de expressividade variável, fenômeno em que o mesmo genótipo (mutação homozigótica no gene GAA) se manifesta com gravidade e espectro clínico diferentes entre indivíduos que carregam a mesma alteração genética.

A doença de Pompe (glicogenose tipo II) é uma doença de depósito lisossômico autossômica recessiva causada por mutações no gene GAA, que codifica a enzima alfa-glicosidase ácida (maltase ácida). Essa enzima é responsável pela degradação do glicogênio dentro dos lisossomos; sua deficiência leva ao acúmulo progressivo de glicogênio em múltiplos tecidos, principalmente músculo esquelético, cardíaco e liso. O espectro clínico é amplo e contínuo, variando desde a forma infantil clássica (grupo A), com início nos primeiros meses de vida, cardiomiopatia hipertrófica grave e óbito precoce sem tratamento, até formas tardias (grupos C e D), que podem se manifestar na infância, adolescência ou até na sétima década de vida, predominantemente com fraqueza muscular proximal de padrão de cinturas e insuficiência respiratória, sem cardiomiopatia.

A expressividade variável é um conceito central em genética médica: refere-se à variação na intensidade ou no conjunto de manifestações clínicas entre indivíduos com o mesmo genótipo. Diferentemente da penetrância (que é um conceito binário — o indivíduo manifesta ou não a doença), a expressividade descreve o grau de manifestação. Na doença de Pompe, essa variabilidade é influenciada por fatores como o tipo de mutação (algumas variantes preservam atividade enzimática residual, outras resultam em ausência total da enzima), o status imunológico CRIM (reatividade cruzada), e possivelmente fatores modificadores genéticos e ambientais. O contexto clínico apresentado — três membros da mesma família com a mesma doença, mas com apresentações drasticamente diferentes — é o cenário típico que a banca explora para distinguir expressividade variável de outros fenômenos genéticos.

Para resolver a questão, é essencial dominar a fronteira entre os cinco fenômenos genéticos apresentados: expressividade variável (mesmo genótipo, fenótipos diferentes em gravidade), penetrância incompleta (alguns portadores do genótipo não manifestam a doença), heterogeneidade alélica (mutações diferentes no mesmo gene causam fenótipos diferentes), pleiotropia (um gene afeta múltiplos sistemas) e mosaicismo germinativo (múltiplas linhagens celulares em um indivíduo, afetando gônadas). A pegadinha central é que a doença de Pompe é pleiotrópica (afeta coração, músculo esquelético, fígado), mas a questão não pergunta sobre os múltiplos efeitos de um gene — pergunta sobre a variação de gravidade entre indivíduos com o mesmo genótipo, o que é expressividade variável.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A expressividade variável descreve exatamente o cenário familiar: indivíduos com a mesma mutação homozigótica no gene GAA apresentam fenótipos de gravidade muito diferente — o irmão com forma infantil grave (óbito aos 2 anos), a criança com forma intermediária (sobrevida até 8 anos com hipertrofia ventricular, miopatia e hipoglicemias) e o tio com forma tardia leve (miopatia na vida adulta). O termo "variabilidade fenotípica" no enunciado é o gatilho direto para expressividade variável, que se refere à variação na intensidade das manifestações clínicas entre portadores do mesmo genótipo.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A penetrância incompleta refere-se à situação em que alguns indivíduos portadores de uma mutação patogênica não manifestam nenhum sinal da doença (fenótipo ausente). No caso descrito, todos os três familiares afetados manifestaram a doença — o que varia é a gravidade, não a presença ou ausência de manifestação. A penetrância é um conceito binário (manifesta ou não manifesta), enquanto a expressividade é um espectro contínuo de gravidade. A banca explora a confusão entre "não manifestar" (penetrância) e "manifestar com gravidade diferente" (expressividade).

Alternativa C — ❌ Incorreta

A heterogeneidade alélica ocorre quando mutações diferentes no mesmo gene (ou em genes diferentes — heterogeneidade de locus) causam fenótipos distintos. No caso, o sequenciamento identificou uma mutação homozigótica específica no gene GAA, e todos os familiares afetados carregam o mesmo genótipo. A variação fenotípica observada não se deve a alelos diferentes, mas à expressividade variável do mesmo alelo. A heterogeneidade alélica explicaria, por exemplo, se um familiar tivesse uma mutação missense leve e outro uma mutação nonsense grave.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A pleiotropia refere-se ao fenômeno em que um único gene afeta múltiplos sistemas ou características aparentemente não relacionadas. A doença de Pompe é de fato pleiotrópica — a deficiência da alfa-glicosidase ácida afeta coração (hipertrofia ventricular), músculo esquelético (miopatia), fígado (hepatomegalia) e outros sistemas. No entanto, a questão pergunta especificamente sobre a variabilidade fenotípica entre indivíduos da mesma família, não sobre os múltiplos efeitos do gene em um único indivíduo. A pleiotropia explica por que a doença afeta vários órgãos, mas não explica por que diferentes familiares têm gravidades diferentes.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O mosaicismo germinativo refere-se à presença de duas ou mais populações celulares geneticamente diferentes em um indivíduo, restritas às células germinativas (gametas). Esse fenômeno explicaria por que pais não afetados podem ter múltiplos filhos afetados com uma doença dominante, mas não se aplica ao caso: a doença é recessiva, os pais são heterozigotos (portadores assintomáticos), e o padrão de herança é consistente com a transmissão mendeliana clássica. O mosaicismo germinativo não explica a variação de gravidade entre os afetados.

Gabarito: letra A — expressividade variável.