Questão de Medicina — Genética Médica — VUNESP 2025

Doença de McArdle: base bioquímica da glicogenose muscular tipo V

Gabarito: letra D. A mutação no gene PYGM, que codifica a miofosforilase (mioglicogenofosforilase), impede a quebra do glicogênio muscular em glicose-1-fosfato durante o exercício, comprometendo a produção de ATP pela via glicolítica — exatamente o que a alternativa D descreve. O quadro clássico de intolerância ao exercício, câimbras, mioglobinúria e CK elevada nos episódios agudos, com biópsia mostrando acúmulo de glicogênio (e não ausência), fecha o diagnóstico de glicogenose tipo V.

A doença de McArdle é uma glicogenose muscular causada pela deficiência da enzima miofosforilase (também chamada de glicogênio fosforilase muscular), codificada pelo gene PYGM, localizado no cromossomo 11q13, com herança autossômica recessiva. Essa enzima é a responsável pela primeira etapa da glicogenólise: a quebra das ligações α-1,4 do glicogênio, liberando glicose-1-fosfato, que será convertida em glicose-6-fosfato e seguirá para a via glicolítica para gerar ATP. Sem essa enzima, o músculo não consegue mobilizar suas reservas de glicogênio durante o exercício, especialmente em atividades de alta intensidade e curta duração, que dependem criticamente da glicogenólise anaeróbica.

O quadro clínico típico começa na adolescência ou na idade adulta jovem, com episódios de intolerância ao exercício, câimbras musculares dolorosas, fadiga precoce e mioglobinúria (urina escura) após esforço intenso. A CK sérica eleva-se significativamente durante os episódios agudos, refletindo lesão muscular (rabdomiólise), e normaliza entre os ataques. Um achado clássico é o fenômeno do segundo fôlego (second wind): o paciente melhora após alguns minutos de exercício leve, pois o músculo passa a utilizar ácidos graxos e glicose sanguínea como fonte de energia alternativa. A biópsia muscular mostra acúmulo subsarcolemal de glicogênio (PAS-positivo), e não ausência de depósitos — o enunciado, ao afirmar "ausência de depósitos de glicogênio após estímulo físico", provavelmente se refere à incapacidade de consumir o glicogênio armazenado, que permanece acumulado.

A confusão mais comum neste tema é entre as glicogenoses musculares e outras miopatias metabólicas. A doença de McArdle (tipo V) é causada pela deficiência de miofosforilase; a doença de Tarui (tipo VII) pela deficiência de fosfofrutoquinase (PFKM); a doença de Andersen (tipo IV) pela deficiência da enzima ramificadora (GBE1); e a doença de Pompe (tipo II) pela deficiência de α-glicosidase ácida (GAA). Todas cursam com intolerância ao exercício e acúmulo de glicogênio, mas diferem na enzima deficiente e em características clínicas específicas. A distinção é feita pela dosagem da atividade enzimática no músculo e pelo sequenciamento genético.

A pegadinha da banca está em inverter o achado da biópsia: na doença de McArdle, o glicogênio se acumula no músculo (não há ausência de depósitos), pois a enzima que o degrada está deficiente. O enunciado diz "ausência de depósitos de glicogênio após estímulo físico" — isso pode ser interpretado como a ausência de consumo do glicogênio, ou seja, o glicogênio permanece acumulado mesmo após o exercício, o que é consistente com o diagnóstico. A alternativa D captura exatamente essa fisiopatologia: a incapacidade de mobilizar o glicogênio muscular durante o exercício.

Guarde a fronteira entre as glicogenoses musculares e as demais miopatias metabólicas: o que define a doença de McArdle é a deficiência da miofosforilase (PYGM), que impede a glicogenólise muscular. É nesse ponto que as alternativas se dividem — as incorretas trocam a enzima, o mecanismo ou o achado histológico.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que há aumento da produção de lactato durante o exercício devido a defeito na via glicolítica. Na doença de McArdle, o defeito está na glicogenólise (quebra do glicogênio), não na via glicolítica em si. Como o glicogênio não é mobilizado, a produção de lactato durante o exercício está diminuída, não aumentada — o músculo não consegue gerar piruvato a partir do glicogênio para ser convertido em lactato. A alternativa inverte o achado metabólico.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Atribui o quadro a uma disfunção mitocondrial com acúmulo de ácido pirúvico. A doença de McArdle é uma glicogenose, não uma doença mitocondrial. Nas doenças mitocondriais (como MELAS ou MERRF), há acúmulo de lactato e achados como fibras vermelhas rotas na biópsia, o que não se aplica aqui. O gene PYGM não está relacionado à fosforilação oxidativa, e o acúmulo de piruvato não é o mecanismo da doença.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Menciona acúmulo de glicogênio muscular (correto) mas atribui a deficiência à glicogênio sintase, que é a enzima responsável pela síntese de glicogênio, não pela sua degradação. A deficiência de glicogênio sintase causaria redução do glicogênio muscular, não acúmulo. Além disso, a redução de glicose plasmática não é característica da doença de McArdle, que cursa com glicemia normal. A alternativa mistura enzimas de vias opostas.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Descreve com precisão a fisiopatologia da doença de McArdle: a deficiência de mioglicogenofosforilase (miofosforilase, codificada pelo gene PYGM) impede a mobilização do glicogênio muscular durante o exercício. Sem a quebra do glicogênio em glicose-1-fosfato, o músculo não consegue gerar ATP pela via glicolítica anaeróbica, levando à intolerância ao exercício, câimbras, mioglobinúria e elevação da CK. A biópsia mostra acúmulo de glicogênio, consistente com o defeito enzimático.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Atribui o quadro a uma falha no transporte de glicose para dentro das células musculares, com mutação no gene GLUT4. O GLUT4 é o transportador de glicose estimulado por insulina, e sua deficiência causaria hiperglicemia pós-prandial e intolerância à glicose, não intolerância ao exercício com mioglobinúria. Além disso, o gene envolvido na doença de McArdle é o PYGM, não o GLUT4. A alternativa troca o mecanismo e o gene.

A doença de McArdle é a glicogenose muscular mais comum, e a chave para o diagnóstico está na tríade: intolerância ao exercício, mioglobinúria e CK elevada nos episódios, com confirmação pela atividade enzimática reduzida da miofosforilase no músculo e pelo sequenciamento do gene PYGM. O fenômeno do segundo fôlego é um marcador clínico valioso.

Gabarito: letra D