Questão de Medicina — Genética Médica — VUNESP 2025

Herança mitocondrial: padrão materno e heteroplasmia

Gabarito: letra E. A paciente apresenta uma mutação no DNA mitocondrial (DNAmt), que é herdado exclusivamente da mãe, e o fenótipo é modulado pela heteroplasmia — a coexistência de mitocôndrias normais e mutadas na mesma célula. Essa é a explicação mais adequada para o padrão observado na família, em que a mãe e outros familiares maternos são afetados.

A herança mitocondrial é um dos padrões de transmissão genética mais distintos e, ao mesmo tempo, um dos mais mal compreendidos. Diferentemente dos genes nucleares, que seguem as leis de Mendel e são herdados de ambos os pais, o DNA mitocondrial é transmitido quase exclusivamente pela linhagem materna. Isso ocorre porque, na fertilização, o espermatozoide contribui apenas com o núcleo — suas mitocôndrias, localizadas na peça intermediária, são marcadas para degradação e não entram no óvulo. Assim, todas as mitocôndrias de um indivíduo, e portanto todo o DNAmt, vêm do óvulo da mãe. Essa é a razão pela qual uma mutação no DNAmt é transmitida de uma mãe afetada para todos os seus filhos, mas apenas as filhas a transmitirão para a próxima geração — os filhos homens não passam o DNAmt adiante.

O segundo conceito central é a heteroplasmia. Cada célula contém centenas a milhares de mitocôndrias, e cada mitocôndria pode conter várias cópias do DNAmt. Quando uma mutação surge, ela pode estar presente em apenas algumas dessas cópias — essa mistura de DNAmt normal (selvagem) e mutado em uma mesma célula ou tecido é chamada de heteroplasmia. A proporção de DNAmt mutado varia entre células, tecidos e indivíduos, e é essa variação que explica a expressividade variável e a penetrância incompleta observadas nas doenças mitocondriais. O limiar de expressão é o ponto em que a quantidade de DNAmt mutado é suficiente para comprometer a produção de energia celular (fosforilação oxidativa) e causar sintomas. Abaixo desse limiar, a célula pode funcionar normalmente; acima dele, a doença se manifesta. Como o limiar varia entre tecidos — tecidos com alta demanda energética, como músculo, cérebro, coração e ouvido interno, são mais vulneráveis —, os sintomas são frequentemente multissistêmicos e de gravidade variável, como no caso da paciente, que apresenta miopatia, cansaço e dificuldades auditivas.

O quadro clínico descrito — cansaço crônico, fraqueza muscular progressiva, dificuldades auditivas e lactato elevado no sangue e no LCR — é altamente sugestivo de uma doença mitocondrial. O lactato elevado, especialmente no LCR, reflete o comprometimento do metabolismo oxidativo, que desvia o piruvato para a produção de lactato. A história familiar, com a mãe afetada e outros familiares maternos com miopatia leve, reforça o padrão de herança materna. A mutação no DNAmt confirma o diagnóstico. A heteroplasmia explica por que a mãe apresentou sintomas em idade mais avançada e com menor gravidade, enquanto a filha tem manifestações mais precoces e acentuadas — a proporção de DNAmt mutado pode ter sido diferente entre elas, ou o limiar de expressão foi ultrapassado em tecidos diferentes.

A distinção crucial que esta questão explora é entre a herança mitocondrial e os padrões de herança mendeliana. A herança autossômica dominante, ligada ao X e autossômica recessiva envolvem genes nucleares, que seguem as leis de Mendel. A herança mitocondrial, por sua vez, é um padrão não mendeliano, com características próprias: transmissão exclusivamente materna, ausência de transmissão paterna, heteroplasmia e limiar de expressão. A banca testa exatamente essa fronteira: o aluno que confunde a herança mitocondrial com um padrão mendeliano, ou que não conhece o papel da heteroplasmia, erra a questão. Guarde essa distinção: é ela que separa as alternativas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A herança mitocondrial não segue um padrão autossômico dominante. Embora a doença possa parecer dominante por afetar múltiplas gerações, a transmissão é exclusivamente materna, e não há envolvimento de cromossomos autossômicos. A penetrância incompleta e a expressividade variável são consequências da heteroplasmia, não de um mecanismo autossômico dominante. A alternativa confunde o padrão de herança mitocondrial com um padrão mendeliano.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O DNA mitocondrial é herdado exclusivamente da mãe; o pai não contribui com mitocôndrias para a prole. Portanto, a mutação não foi herdada do pai. A expressividade variável é uma característica real das doenças mitocondriais, mas é explicada pela heteroplasmia, não pela herança paterna.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A mutação não é de novo (nova) — ela está presente na mãe e em outros familiares maternos, indicando transmissão familiar. Além disso, há risco de recorrência na descendência: como a herança é materna, todos os filhos de uma mãe afetada herdam o DNAmt mutado, embora a expressão clínica varie conforme a heteroplasmia.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A herança ligada ao cromossomo X envolve genes localizados no cromossomo X, que seguem padrões mendelianos específicos (como a transmissão de pai para filhas, mas não para filhos). A mutação em questão está no DNA mitocondrial, que não é cromossômico e não segue esse padrão. A transmissão materna do DNAmt é diferente da herança ligada ao X.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa descreve corretamente os dois pilares da herança mitocondrial: a transmissão materna (o DNAmt vem do óvulo) e a influência da heteroplasmia (a mistura de DNAmt normal e mutado, que modula a expressão clínica). A história familiar — mãe afetada e familiares maternos com miopatia — é o padrão clássico de herança materna, e a heteroplasmia explica a variabilidade de sintomas e a idade de início entre os membros da família.

Gabarito: letra E