Questão de Medicina — Genética Médica — VUNESP 2025

Síndrome de Wiskott-Aldrich e terapia gênica ex vivo

Gabarito: letra E. A abordagem mais adequada é a terapia gênica ex vivo com vetores lentivirais e células-tronco hematopoiéticas autólogas, pois corrige o defeito genético nas próprias células do paciente, evitando a imunossupressão e o risco de doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) associados ao transplante alogênico. Essa é a alternativa experimental com excelentes resultados mencionada no enunciado, alinhada às tecnologias mais recentes para doenças monogênicas ligadas ao X, como a síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA).

A síndrome de Wiskott-Aldrich é uma imunodeficiência primária recessiva ligada ao cromossomo X, causada por mutações no gene WAS, que codifica a proteína WASP, essencial para a reorganização do citoesqueleto de actina em células hematopoiéticas. A tríade clássica é imunodeficiência, trombocitopenia com plaquetas pequenas e eczema. O tratamento convencional é apenas de suporte: transfusões de plaquetas, profilaxia antimicrobiana, imunoglobulina intravenosa e, em alguns casos, esplenectomia. A única terapia curativa estabelecida é o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), preferencialmente de doador HLA-compatível. No entanto, quando não há doador compatível, a terapia gênica surge como alternativa promissora.

A terapia gênica ex vivo consiste em coletar as células-tronco hematopoiéticas do próprio paciente (autólogas), corrigir o gene defeituoso em laboratório utilizando vetores virais — os lentivirais são os mais eficientes para células que não se dividem ativamente, como as células-tronco — e, após a correção, reinfundir as células no paciente, geralmente após um condicionamento mieloablativo leve. Essa abordagem tem a vantagem de eliminar o risco de DECH e de rejeição, pois as células são do próprio paciente, e de não depender de doador compatível. Estudos clínicos recentes demonstraram resultados excelentes na SWA, com reconstituição imunológica e plaquetária sustentada.

A alternativa E é a única que combina corretamente os três elementos essenciais: terapia gênica (correção do gene), ex vivo (manipulação fora do corpo) e células-tronco hematopoiéticas autólogas (do próprio paciente). As demais alternativas apresentam erros conceituais ou técnicos que as tornam inadequadas ou inferiores. A banca explora a confusão entre os tipos de transplante e as modalidades de terapia gênica, além de oferecer opções que não são curativas ou que não se aplicam ao contexto.

Guarde o critério decisivo: para uma doença genética monogênica com falha do tratamento convencional, a terapia curativa deve (1) corrigir o defeito genético, (2) usar células do próprio paciente para evitar imunossupressão e DECH, e (3) ser realizada ex vivo com vetores eficientes. É exatamente essa combinação que separa a alternativa correta das demais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O transplante de medula óssea alogênico de doador incompatível é uma opção curativa, mas apresenta riscos significativos de DECH, rejeição e falha de enxerto, especialmente com doador incompatível. A alternativa não menciona a necessidade de compatibilidade HLA, que é crucial para o sucesso do procedimento. Além disso, o enunciado destaca uma "alternativa experimental com excelentes resultados", que é a terapia gênica, não o transplante alogênico incompatível. O erro está em propor uma abordagem de alto risco e não a tecnologia mais recente e promissora.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A terapia gênica in vivo com vetores virais administrados sistemicamente é tecnicamente possível, mas não é a abordagem mais adequada para a SWA. A administração sistêmica de vetores virais tem baixa eficiência de transdução das células-tronco hematopoiéticas na medula óssea, além de risco de toxicidade e resposta imune contra o vetor. A abordagem ex vivo é preferível porque permite a transdução eficiente das células-tronco em ambiente controlado, com seleção e verificação da correção antes da reinfusão. O erro está em escolher a via in vivo, menos eficiente e mais arriscada para doenças hematológicas.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas não modificadas é completamente ineficaz, pois as células do paciente carregam a mesma mutação genética causadora da doença. Reinfundir células não corrigidas não altera o quadro clínico. Essa alternativa confunde o conceito de transplante autólogo (que é útil em contextos como quimioterapia mieloablativa para neoplasias, onde as células são coletadas antes do tratamento) com a necessidade de correção genética. O erro é grave: sem modificação genética, não há cura.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A imunoterapia com anticorpos monoclonais específicos não é uma terapia curativa para a SWA. Ela pode ser útil para tratar complicações autoimunes ou infecções, mas não corrige o defeito genético subjacente. A SWA é causada por uma mutação no gene WAS, e a imunoterapia não aborda a causa raiz. O erro está em propor um tratamento sintomático ou paliativo quando o enunciado pede uma opção curativa.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A terapia gênica ex vivo utilizando vetores lentivirais e células-tronco hematopoiéticas autólogas é a abordagem mais adequada. Ela corrige o gene WAS nas células do próprio paciente, eliminando o risco de DECH e rejeição, e utiliza vetores lentivirais, que são eficientes para transduzir células-tronco hematopoiéticas. Essa é a alternativa experimental com excelentes resultados mencionada no enunciado, representando o estado da arte no tratamento da SWA e de outras doenças monogênicas hematológicas.

Gabarito: letra E