Questão de Medicina — Genética Médica — VUNESP 2025

Síndrome de predisposição a tumores rabdoides (RTPS) e o gene SMARCB1

Gabarito: letra A. A criança apresenta atraso global do desenvolvimento, epilepsia de difícil controle, hipotonia, dismorfismos faciais leves, hipoplasia do corpo caloso e, crucialmente, uma mutação de novo no gene SMARCB1 — esse gene é o principal gene associado à Síndrome de predisposição a tumores rabdoides (RTPS), uma condição autossômica dominante que confere risco elevado para tumores rabdoides, especialmente em crianças pequenas. As demais síndromes listadas têm apresentações clínicas e bases genéticas distintas, que não se encaixam no quadro apresentado.

A RTPS é uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer, causada por mutações germinativas (presentes em todas as células do corpo) no gene SMARCB1, um gene supressor tumoral que participa do complexo de remodelamento da cromatina SWI/SNF. Quando uma criança apresenta uma mutação de novo nesse gene, ela tem um risco muito aumentado de desenvolver tumores rabdoides — tumores malignos e agressivos que podem surgir no cérebro (tumor rabdoide teratoide atípico, ou AT/RT), nos rins ou em tecidos moles. O AT/RT é um tumor cerebral altamente maligno que acomete principalmente crianças com menos de 3 anos, e a hipoplasia do corpo caloso é um achado de neuroimagem que pode estar associado a essa síndrome. O atraso no desenvolvimento e a epilepsia podem ser consequências tanto da própria síndrome quanto do tumor cerebral.

O diagnóstico de RTPS é essencialmente genético: a identificação de uma mutação patogênica no gene SMARCB1 em um paciente com características clínicas compatíveis (como as descritas) confirma o diagnóstico. O padrão de herança é autossômico dominante, mas muitas vezes a mutação é de novo, ou seja, não é herdada de nenhum dos pais — o que é o caso descrito no enunciado. O manejo envolve vigilância oncológica rigorosa, com exames de imagem seriados para detecção precoce de tumores, e aconselhamento genético para a família.

É importante distinguir a RTPS de outras síndromes genéticas que podem cursar com atraso do desenvolvimento e dismorfismos. A Síndrome de Smith-Magenis é causada por deleção ou mutação no gene RAI1, no cromossomo 17, e tem características faciais típicas, distúrbios do sono e comportamento autolesivo. A Síndrome de Kabuki é causada por mutações nos genes KMT2D ou KDM6A e apresenta dismorfismos faciais característicos (que lembram a maquiagem de Kabuki), além de outras malformações. A Síndrome de Prader-Willi é causada por alterações no cromossomo 15 (região 15q11-q13) de origem paterna, e cursa com hipotonia neonatal, hiperfagia e obesidade. A Síndrome de Miller-Dieker é causada por deleção no cromossomo 17 (região 17p13.3), que inclui o gene PAFAH1B1 (LIS1), e é caracterizada por lisencefalia (cérebro liso), que não foi descrita no caso.

A pegadinha desta questão está em associar o quadro clínico (atraso do desenvolvimento, epilepsia, hipotonia, dismorfismos) a uma síndrome genética comum, quando o dado decisivo é a mutação no gene SMARCB1. O candidato que não conhece a RTPS pode se perder nas outras síndromes, que também apresentam atraso do desenvolvimento e dismorfismos. A chave é reconhecer que o gene SMARCB1 é o marcador genético da RTPS, e que a hipoplasia do corpo caloso é um achado que pode estar presente nessa condição.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação de novo no gene SMARCB1 é o achado genético que define a Síndrome de predisposição a tumores rabdoides (RTPS). O quadro clínico de atraso global do desenvolvimento, epilepsia de difícil controle, hipotonia e dismorfismos faciais leves, associado à hipoplasia do corpo caloso, é compatível com essa síndrome, que confere risco elevado para tumores rabdoides, especialmente o tumor rabdoide teratoide atípico (AT/RT) em crianças pequenas. O diagnóstico é confirmado pela presença da mutação patogênica no gene SMARCB1.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A Síndrome de Smith-Magenis é causada por deleção ou mutação no gene RAI1 (cromossomo 17p11.2). Embora curse com atraso do desenvolvimento e dismorfismos faciais, não está associada ao gene SMARCB1 nem à hipoplasia do corpo caloso como achado central. As características típicas incluem distúrbios do sono, comportamento autolesivo e um padrão facial específico, que não são descritos no caso.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A Síndrome de Kabuki é causada por mutações nos genes KMT2D ou KDM6A e apresenta dismorfismos faciais característicos (fendas palpebrais longas, eversão do lábio inferior), além de outras malformações. Não há associação com o gene SMARCB1, e a hipoplasia do corpo caloso não é um achado típico. O quadro clínico descrito não é o mais compatível com essa síndrome.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A Síndrome de Prader-Willi é causada por alterações no cromossomo 15 (região 15q11-q13) de origem paterna. Cursa com hipotonia neonatal, hiperfagia e obesidade, mas não está associada ao gene SMARCB1 nem à epilepsia de difícil controle ou à hipoplasia do corpo caloso. O quadro clínico descrito não é compatível.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A Síndrome de Miller-Dieker é causada por deleção no cromossomo 17 (região 17p13.3), que inclui o gene PAFAH1B1 (LIS1), e é caracterizada por lisencefalia (cérebro liso), um achado de neuroimagem que não foi descrito no caso. Embora curse com atraso do desenvolvimento e epilepsia, não está associada ao gene SMARCB1. A hipoplasia do corpo caloso, quando presente, não é o achado principal dessa síndrome.

Gabarito: letra A