Questão de Medicina — Pediatria e Neonatologia — VUNESP 2025

Síndrome de Alagille: diagnóstico clínico no recém-nascido

Gabarito: letra D. O quadro descrito — RN pequeno para a idade gestacional, face triangular, fronte ampla, olhos profundos, base nasal larga, vértebra em borboleta, sopro cardíaco e icterícia colestática (bilirrubina direta elevada) — é a apresentação clássica da síndrome de Alagille, uma displasia multissistêmica autossômica dominante que cursa com colestase crônica por hipoplasia dos ductos biliares intra-hepáticos. O diagnóstico é clínico, baseado na combinação de achados característicos, e a tríade dismorfismo facial + colestase + cardiopatia é o que fecha o quadro.

A síndrome de Alagille (também chamada displasia arterio-hepática) é uma doença genética de herança autossômica dominante, na maioria dos casos por mutação no gene JAG1 (ligante da via de sinalização Notch), que compromete o desenvolvimento de múltiplos órgãos. O achado hepático central é a hipoplasia/paucidade dos ductos biliares intra-hepáticos, que leva à colestase crônica — por isso a icterícia neonatal com predomínio de bilirrubina direta (conjugada), que é o marcador de colestase, diferentemente da icterícia fisiológica ou por hemólise, que cursa com bilirrubina indireta. Essa distinção é crucial: o enunciado diz explicitamente "icterícia neonatal às custas do aumento de bilirrubina direta", o que já direciona para causas de colestase neonatal, e não para as causas de hiperbilirrubinemia indireta (como a galactosemia, que cursa com lesão hepatocelular e pode ter componente direto, mas não é a primeira hipótese diante do fenótipo dismórfico).

Os critérios diagnósticos da síndrome de Alagille incluem, além da colestase, a presença de pelo menos três dos cinco critérios maiores: (1) dismorfismo facial (face triangular, fronte proeminente, hipertelorismo, olhos profundos, queixo pontudo — a "face de Alagille"); (2) anomalias vertebrais (vértebras em borboleta, por fusão incompleta dos arcos); (3) anomalias cardíacas (estenose pulmonar periférica é a mais comum, mas também pode haver tetralogia de Fallot, comunicação interatrial, etc.); (4) anomalias oculares (embriotoxon posterior, que é um anel de Schwalbe proeminente); e (5) anomalias renais (rins displásicos, estenose de artéria renal). O RN do enunciado apresenta face triangular, fronte ampla, olhos profundos, base nasal larga (dismorfismo facial), vértebra em borboleta (anomalia vertebral), sopro cardíaco (cardiopatia) e icterícia colestática — ou seja, preenche pelo menos quatro dos cinco critérios maiores, fechando o diagnóstico.

Na prática clínica, o diagnóstico diferencial da colestase neonatal é amplo e inclui causas infecciosas (sepse, infecção por citomegalovírus, toxoplasmose), metabólicas (galactosemia, tirosinemia, deficiência de alfa-1-antitripsina, fibrose cística), obstrutivas (atresia biliar, cisto de colédoco) e genéticas (síndrome de Alagille, doença de Niemann-Pick tipo C). O que diferencia a síndrome de Alagille das demais é justamente a associação da colestase com os achados dismórficos e cardíacos — nenhuma das outras alternativas apresenta esse conjunto fenotípico. A atresia biliar, por exemplo, é a causa mais comum de colestase neonatal que requer cirurgia, mas não cursa com dismorfismo facial nem vértebra em borboleta. Já a galactosemia e a deficiência de alfa-1-antitripsina podem causar colestase, mas não têm o fenótipo facial característico nem as anomalias vertebrais.

A pegadinha da banca está em oferecer alternativas que também causam icterícia neonatal, mas com mecanismos diferentes: a fibrose cística pode causar colestase por obstrução dos ductos biliares por secreções espessas, mas não tem o dismorfismo facial; a galactosemia cursa com icterícia mista (direta e indireta) por lesão hepatocelular, mas o quadro clássico inclui catarata, hepatoesplenomegalia e sepse por E. coli, não vértebra em borboleta; a doença de Niemann-Pick tipo C pode causar colestase neonatal, mas o quadro típico é de hepatoesplenomegalia e neurodegeneração progressiva, sem o fenótipo facial; e a deficiência de alfa-1-antitripsina pode causar colestase, mas não tem as anomalias vertebrais nem o dismorfismo facial. O candidato que memoriza apenas "colestase neonatal" sem associar ao fenótipo dismórfico acaba errando.

Guarde o critério decisivo: colestase neonatal (bilirrubina direta) + dismorfismo facial + vértebra em borboleta + sopro cardíaco = síndrome de Alagille. É exatamente essa combinação de achados que separa a alternativa correta das demais, que apresentam apenas um ou dois elementos do quadro.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A fibrose cística (FC) é uma doença autossômica recessiva causada por mutação no gene CFTR, que afeta glândulas exócrinas. No período neonatal, pode causar íleo meconial, insuficiência pancreática e, em alguns casos, colestase por obstrução biliar por secreções espessas. Porém, não cursa com o dismorfismo facial descrito (face triangular, fronte ampla, olhos profundos) nem com vértebra em borboleta. O sopro cardíaco não faz parte do quadro típico da FC. O diagnóstico é feito por dosagem de tripsina imunorreativa no teste do pezinho e confirmado por teste do suor ou genética. A FC não explica o conjunto de achados dismórficos e vertebrais do enunciado.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A galactosemia é um erro inato do metabolismo da galactose, de herança autossômica recessiva, que cursa com acúmulo de galactose-1-fosfato e lesão hepática, renal e cerebral. No RN, pode causar icterícia (mista, com componente direto por lesão hepatocelular), hepatoesplenomegalia, catarata, hipoglicemia e sepse por E. coli. Porém, não há dismorfismo facial característico nem vértebra em borboleta. O sopro cardíaco não é um achado típico. O diagnóstico é feito por dosagem de galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT) ou por triagem neonatal. A galactosemia não explica o fenótipo dismórfico do enunciado.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) é uma doença de depósito lisossômico, de herança autossômica recessiva, causada por mutações nos genes NPC1 ou NPC2, que leva ao acúmulo de colesterol e esfingolipídeos. No período neonatal, pode causar colestase (por disfunção hepatocelular), hepatoesplenomegalia e, em alguns casos, insuficiência hepática fulminante. Porém, não cursa com o dismorfismo facial descrito nem com vértebra em borboleta. O sopro cardíaco não é um achado típico. O quadro neurológico (atraso do desenvolvimento, paralisia supranuclear vertical do olhar) costuma se manifestar mais tardiamente. A NPC não explica o fenótipo dismórfico e vertebral do enunciado.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A síndrome de Alagille é uma displasia multissistêmica de herança autossômica dominante, na maioria dos casos por mutação no gene JAG1, que compromete a via de sinalização Notch. O quadro clínico é caracterizado pela tríade clássica: (1) colestase crônica por hipoplasia dos ductos biliares intra-hepáticos, manifestando-se como icterícia neonatal com predomínio de bilirrubina direta; (2) dismorfismo facial (face triangular, fronte ampla, olhos profundos, base nasal larga, queixo pontudo); e (3) cardiopatia congênita (estenose pulmonar periférica é a mais comum, mas pode haver tetralogia de Fallot, comunicação interatrial, etc.). Além disso, há anomalias vertebrais (vértebra em borboleta), oculares (embriotoxon posterior) e renais. O RN do enunciado apresenta todos esses elementos: face triangular, fronte ampla, olhos profundos, base nasal larga (dismorfismo facial), vértebra em borboleta (anomalia vertebral), sopro cardíaco (cardiopatia) e icterícia colestática (bilirrubina direta). O diagnóstico é clínico, baseado nos critérios maiores, e o tratamento é multidisciplinar, com manejo da colestase, suporte nutricional e correção das cardiopatias.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A deficiência de alfa-1-antitripsina (AAT) é uma doença autossômica recessiva causada por mutação no gene SERPINA1, que leva ao acúmulo de polímeros de AAT no fígado e à destruição pulmonar por elastase. No período neonatal, pode causar colestase (por lesão hepatocelular), que pode evoluir para cirrose. Porém, não cursa com o dismorfismo facial descrito nem com vértebra em borboleta. O sopro cardíaco não é um achado típico. O diagnóstico é feito por dosagem sérica de AAT e genotipagem. A deficiência de AAT não explica o fenótipo dismórfico e vertebral do enunciado.

Gabarito: letra D — a síndrome de Alagille é a única alternativa que reúne colestase neonatal (bilirrubina direta), dismorfismo facial, vértebra em borboleta e sopro cardíaco, fechando o diagnóstico clínico.