Um homem de 52 anos apresenta declínio cognitivo progressivo, alterações comportamentais significativas (irritabilidade, apatia e impulsividade) e movimentos involuntários coreiformes que têm piorado ao longo dos últimos dois anos. Ele também apresenta disartria e bradicinesia progressivas. Há história familiar de sintomas semelhantes: sua mãe faleceu aos 54 anos com quadro clínico compatível. A ressonância magnética de crânio evidencia atrofia proeminente nos núcleos da base. Testes de função tireoidiana e vitamina B12 estão normais. Não há relato de exposição a toxinas ou medicamentos que expliquem os sintomas. Com base nesse cenário, assinale a alternativa que apresenta o próximo passo mais apropriado para confirmar o diagnóstico e orientar o manejo.
ASolicitar análise molecular do gene HTT para identificar expansão patológica de repetições CAG e confirmar a suspeita de Doença de Huntington.
BRealizar eletroneuromiografia para avaliar disfunção neuromuscular e excluir patologias como esclerose lateral amiotrófica (ELA).
CPrescrever levodopa em dose moderada para tratar bradicinesia e monitorar melhora funcional como teste terapêutico.
DSolicitar biópsia cerebral para identificar alterações histopatológicas nos núcleos da base e diagnosticar a etiologia subjacente.
EIniciar inibidores de acetilcolinesterase para tratar o comprometimento cognitivo progressivo.
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GabaritoA — Solicitar análise molecular do gene HTT para identificar expansão patológica de repetições CAG e confirmar a suspeita de Doença de Huntington.
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Doença de Huntington: diagnóstico molecular
Gabarito: letra A. O quadro clínico — declínio cognitivo progressivo, alterações comportamentais (irritabilidade, apatia, impulsividade), movimentos coreiformes, disartria, bradicinesia, atrofia dos núcleos da base na ressonância magnética e história familiar autossômica dominante — é altamente sugestivo de doença de Huntington. O próximo passo para confirmar o diagnóstico é a análise molecular do gene HTT, que identifica a expansão patológica de repetições CAG. As demais alternativas propõem exames ou tratamentos inadequados para essa condição.
A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa hereditária, de herança autossômica dominante, causada por uma expansão de repetições do trinucleotídeo CAG no gene HTT (cromossomo 4). Essa expansão leva à produção de uma proteína huntingtina mutante, que se acumula nos neurônios, especialmente nos núcleos da base (estriado), causando degeneração progressiva. Clinicamente, a DH se manifesta com uma tríade clássica: distúrbios do movimento (coreia, que são movimentos involuntários, irregulares e arrítmicos; além de bradicinesia e distonia), declínio cognitivo (que pode evoluir para demência) e alterações psiquiátricas/comportamentais (depressão, irritabilidade, apatia, impulsividade, obsessões). A idade de início é tipicamente na meia-idade (30-50 anos), e a história familiar é um dado fundamental, pois a doença tem penetrância quase completa.
O diagnóstico da DH é essencialmente clínico, mas a confirmação é feita por teste genético molecular, que detecta o número de repetições CAG. Em indivíduos normais, o número de repetições varia de 10 a 35; alelos com 36 a 39 repetições têm penetrância reduzida (podem ou não desenvolver a doença); e alelos com 40 ou mais repetições são totalmente penetrantes, ou seja, o indivíduo desenvolverá a doença se viver o suficiente. O teste genético é o padrão-ouro para confirmar o diagnóstico em um paciente sintomático e também é usado para diagnóstico pré-sintomático e pré-natal, sempre com aconselhamento genético.
A ressonância magnética (RM) de crânio é um exame importante no diagnóstico diferencial, mas não é diagnóstica de DH. Na DH, a RM pode mostrar atrofia do núcleo caudado e do putâmen (núcleos da base), como descrito no enunciado, mas esse achado não é específico. O diagnóstico diferencial inclui outras causas de coreia, como coreia de Sydenham, coreia induzida por medicamentos (neurolépticos, anticonvulsivantes), doenças metabólicas (doença de Wilson, tireotoxicose), doenças vasculares e outras doenças neurodegenerativas. No caso apresentado, a história familiar autossômica dominante e a ausência de outras causas apontam fortemente para DH.
A banca explora a confusão entre o tratamento sintomático e o diagnóstico definitivo. O manejo da DH é multidisciplinar e sintomático, pois não há cura. A coreia pode ser tratada com antipsicóticos (como haloperidol, risperidona) ou tetrabenazina; a bradicinesia e a rigidez podem ser tratadas com levodopa, mas isso não é um teste diagnóstico. Os inibidores de acetilcolinesterase são usados na doença de Alzheimer, mas não têm papel comprovado na DH. A eletroneuromiografia (ENMG) avalia nervos periféricos e músculos, não sendo útil no diagnóstico de doenças dos núcleos da base. A biópsia cerebral é um procedimento invasivo, raramente indicado, e não é necessário para o diagnóstico de DH, que é feito por teste genético.
Guarde a fronteira entre o diagnóstico clínico-epidemiológico e a confirmação etiológica: na suspeita de DH, o teste genético molecular é o passo decisivo, enquanto os demais exames são complementares ou inapropriados. É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.
A análise molecular do gene HTT para identificar a expansão patológica de repetições CAG é o exame confirmatório da doença de Huntington. O quadro clínico apresentado (coreia, declínio cognitivo, alterações comportamentais, atrofia dos núcleos da base e história familiar autossômica dominante) é clássico, e o teste genético é o padrão-ouro para confirmar o diagnóstico e orientar o manejo, incluindo aconselhamento genético para a família.
Alternativa B — ❌ Incorreta
A eletroneuromiografia (ENMG) avalia a função dos nervos periféricos e dos músculos, sendo útil no diagnóstico de neuropatias, miopatias e doenças do neurônio motor, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA). No caso descrito, os sintomas são de origem central (núcleos da base), e não há evidência de disfunção neuromuscular periférica. Portanto, a ENMG não é o exame apropriado para confirmar a suspeita de DH.
Alternativa C — ❌ Incorreta
A levodopa é usada no tratamento da bradicinesia e rigidez na doença de Parkinson, mas não é um teste diagnóstico. Na doença de Huntington, a bradicinesia pode estar presente, mas o quadro é dominado pela coreia e pelos sintomas cognitivos/comportamentais. Além disso, a levodopa pode até piorar a coreia. O diagnóstico de DH não se baseia em resposta terapêutica, mas sim no teste genético.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A biópsia cerebral é um procedimento invasivo, com riscos significativos, e raramente é indicada para diagnóstico de doenças neurodegenerativas. Na DH, o diagnóstico é confirmado por teste genético, que é menos invasivo e mais específico. A biópsia cerebral não é necessária e não é o próximo passo apropriado neste cenário.
Alternativa E — ❌ Incorreta
Os inibidores de acetilcolinesterase (como donepezila, rivastigmina) são usados no tratamento sintomático da doença de Alzheimer, mas não têm papel comprovado na doença de Huntington. O comprometimento cognitivo na DH é devido à degeneração dos núcleos da base e de outras áreas, e o tratamento é focado no manejo dos sintomas motores e psiquiátricos, não no uso de anticolinesterásicos.