Questão de Medicina — Patologia Clínica — VUNESP 2025

Leucemia Mieloide Crônica: Citogenética e Biologia Molecular

Gabarito: letra C. O monitoramento da resposta molecular na LMC exige a avaliação seriada e quantitativa dos transcritos de BCR::ABL1, expressa em escala logarítmica (redução de 3 logs ou mais define a resposta molecular maior), conforme as diretrizes da European LeukemiaNet e do NCCN. As demais alternativas contêm erros conceituais sobre as oncoproteínas, o cromossomo Philadelphia e a localização dos genes na translocação.

A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada pela translocação recíproca t(9;22)(q34;q11.2), que gera o cromossomo Philadelphia (Ph). Essa translocação justapõe o gene BCR (cromossomo 22) ao gene ABL1 (cromossomo 9), formando o gene de fusão BCR::ABL1, que codifica uma proteína com atividade tirosinoquinase constitutivamente ativa. Dependendo do ponto de quebra no gene BCR, podem ser geradas diferentes oncoproteínas: p190 (mais comum na leucemia linfoblástica aguda Ph+), p210 (protótipo da LMC, presente em cerca de 95% dos casos) e p230 (associada à variante neutrofílica, mais rara).

O diagnóstico e o monitoramento da LMC baseiam-se em três níveis de resposta: hematológica, citogenética e molecular. A resposta citogenética completa (RCC) é definida pela ausência de metáfases Ph-positivas no cariótipo ou FISH. Já a resposta molecular é avaliada por PCR quantitativo em tempo real (qPCR) para o transcrito BCR::ABL1, com resultados expressos na escala internacional (IS). A resposta molecular maior (RMM) corresponde a uma razão BCR::ABL1/ABL1 ≤ 0,1% (ou redução de ≥ 3 logs em relação ao valor basal padronizado). A resposta molecular profunda (MR4, MR4.5, MR5) é definida por níveis ainda menores, conforme a sensibilidade do ensaio.

O monitoramento molecular é essencial para avaliar a eficácia dos inibidores de tirosinoquinase (TKIs), detectar falha terapêutica precoce e orientar mudanças de tratamento. As diretrizes recomendam a avaliação do transcrito BCR::ABL1 em intervalos regulares (a cada 3 meses após atingir RCC, por exemplo), utilizando sempre a mesma metodologia e a escala internacional para permitir comparação entre laboratórios. A ausência do cromossomo Philadelphia no cariótipo indica resposta citogenética, não molecular — são conceitos distintos que a banca explora.

A pegadinha central desta questão está na distinção entre resposta citogenética e resposta molecular, além da correta localização dos genes na translocação. A alternativa E inverte a localização dos genes (BCR está no cromossomo 22, não no 9; ABL1 está no cromossomo 9, não no 22). A alternativa B confunde ausência do Ph (resposta citogenética) com resposta molecular maior. A alternativa A nega a existência de p190 e p230 na LMC, quando na verdade podem estar presentes em variantes. A alternativa D afirma que p230 é o marcador protótipo, quando na verdade é a p210.

Guarde a fronteira entre resposta citogenética (avaliação do cromossomo Ph) e resposta molecular (quantificação do transcrito BCR::ABL1): é exatamente nela que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que as oncoproteínas p190 e p230 não são encontradas na LMC e que sua detecção por PCR afasta o diagnóstico. Isso é falso: embora a p210 seja a oncoproteína protótipo da LMC (presente em ~95% dos casos), as variantes p190 e p230 podem ocorrer em casos atípicos. A detecção de p190 ou p230 por PCR não afasta o diagnóstico de LMC — pelo contrário, pode confirmá-lo em variantes menos comuns. O erro está em generalizar a ausência dessas proteínas e transformar sua detecção em critério de exclusão.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A ausência do cromossomo Philadelphia no cariótipo durante terapia com TKIs define resposta citogenética completa (RCC), não resposta molecular maior (RMM). A RMM é definida pela razão BCR::ABL1/ABL1 ≤ 0,1% na escala internacional, avaliada por qPCR. A alternativa confunde dois níveis distintos de resposta: citogenética (avalia o cromossomo) e molecular (avalia o transcrito). A RCC é um pré-requisito para se avaliar a resposta molecular, mas não é suficiente para caracterizá-la.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A avaliação seriada quantitativa dos transcritos de BCR::ABL1 por qPCR, expressa em escala logarítmica (IS), é o método padrão para monitoramento da resposta molecular aos TKIs. A resposta molecular maior é definida como redução de ≥ 3 logs (BCR::ABL1/ABL1 ≤ 0,1%), e a resposta molecular profunda como redução de 4 a 5 logs. A escala logarítmica permite padronizar os resultados entre laboratórios e detectar aumentos significativos (ex.: aumento de 1 log com perda de RMM) que indicam possível falha terapêutica ou resistência. As diretrizes da European LeukemiaNet e do NCCN recomendam monitoramento a cada 3 meses após atingir RCC.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A oncoproteína p230 não é o marcador molecular protótipo da LMC; esse papel cabe à p210, presente em cerca de 95% dos casos. A p230 está associada à variante neutrofílica da LMC, que é rara e tem curso clínico mais indolente. A alternativa troca a oncoproteína mais comum pela mais rara, invertendo a epidemiologia molecular da doença.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A translocação t(9;22)(q34;q11.2) está correta, mas a localização dos genes está invertida: o gene BCR está localizado no cromossomo 22 (banda q11.2), e o gene ABL1 está no cromossomo 9 (banda q34). A alternativa afirma o contrário, o que é um erro conceitual grave. A fusão BCR::ABL1 resulta da justaposição do BCR (22q11.2) com o ABL1 (9q34), formando o cromossomo Philadelphia.

Gabarito: letra C