Questão de Medicina — Endocrinologia — VUNESP 2025

Mecanismos da obesidade: regulação hipotalâmica do apetite

Gabarito: letra C. A mutação no receptor de melanocortina tipo 4 (MC4R) é, de fato, a causa mais frequente de obesidade monogenética em humanos — a alternativa correta. As demais invertem papéis fisiológicos: o hipotálamo lateral é centro da saciedade (não do apetite), o NPY é orexígeno (estimula, não inibe), a grelina é produzida no estômago e aumenta antes das refeições, e o GLP-1 é anorexígeno (reduz, não estimula, o apetite).

A obesidade é uma doença multifatorial, mas o controle central do apetite e do gasto energético reside no hipotálamo, especialmente no núcleo arqueado. Ali coexistem duas populações neuronais antagônicas: os neurônios que expressam o neuropeptídeo Y (NPY) e a proteína relacionada ao agouti (AgRP), que são orexígenos (estimulam a fome), e os neurônios que expressam pró-opiomelanocortina (POMC), precursora do hormônio estimulador de melanócitos alfa (α-MSH), que é anorexígeno (gera saciedade). O α-MSH age nos receptores de melanocortina, principalmente o MC4R, para reduzir a ingestão alimentar.

A leptina, produzida pelos adipócitos, é o principal sinal de saciedade a longo prazo: ao se ligar aos seus receptores no núcleo arqueado, ela inibe os neurônios NPY/AgRP e ativa os neurônios POMC, ampliando o tônus anorexígeno. A grelina, por sua vez, é o principal hormônio orexígeno: produzida predominantemente no estômago (células X/A-like), seus níveis sobem no jejum e caem após a alimentação, estimulando o apetite via receptores nos neurônios NPY/AgRP. O GLP-1, secretado pelas células L do intestino em resposta à ingestão, atua no hipotálamo reduzindo o apetite e também retarda o esvaziamento gástrico — efeitos que fundamentam seu uso no tratamento da obesidade e do diabetes.

A obesidade monogênica é rara, mas quando ocorre, a mutação mais comum é a de perda de função no gene do receptor de melanocortina tipo 4 (MC4R), responsável por cerca de 2 a 5% dos casos de obesidade grave de início precoce. Outras causas monogênicas incluem mutações nos genes da leptina, do receptor de leptina, da POMC e da proconvertase 1 (PC1), todas muito mais raras. O padrão de herança do MC4R é autossômico dominante, e os indivíduos afetados apresentam hiperfagia desde a infância.

A banca explora exatamente a inversão dos papéis fisiológicos: troca o centro da fome pelo da saciedade, o hormônio orexígeno pelo anorexígeno, e o local de produção de cada peptídeo. Guarde o par "quem estimula × quem inibe" e "onde é produzido × quando age": é nele que as alternativas se separam.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Lesões no hipotálamo lateral provocam o oposto: anorexia e perda de peso, pois essa região é o centro da saciedade. O centro da fome é o hipotálamo lateral? Não — o centro da fome clássico é o hipotálamo lateral, e o da saciedade é o ventromedial. A alternativa inverte os dois: lesão no lateral causa hipofagia (diminuição da ingestão), não hiperfagia. A hiperfagia e a obesidade decorrem de lesões no hipotálamo ventromedial.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O NPY é um potente estimulador do apetite (orexígeno), não inibitório. Ele é expresso nos neurônios do núcleo arqueado e sua liberação aumenta a fome e reduz o gasto energético. A leptina, ao contrário, inibe a produção de NPY, promovendo saciedade. A alternativa troca o efeito do NPY: em vez de inibir, ele estimula.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação no receptor de melanocortina tipo 4 (MC4R) é a causa mais frequente de obesidade monogenética em humanos. O MC4R é o receptor pelo qual o α-MSH (derivado da POMC) exerce seu efeito anorexígeno; sua perda de função leva à hiperfagia e obesidade grave de início precoce, com herança autossômica dominante. É a alternativa que descreve corretamente um mecanismo real e bem estabelecido.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A grelina é produzida predominantemente no estômago, não no fígado, e seus níveis aumentam no jejum e diminuem após a alimentação, estimulando o apetite (efeito orexígeno). A alternativa inverte o local de produção e o padrão de secreção: após comer, a grelina cai, e não aumenta, e seu efeito é estimular, não diminuir, o apetite.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O GLP-1 atua no hipotálamo reduzindo o apetite (efeito anorexígeno), e não o estimulando. Além disso, ele retarda o esvaziamento gástrico, o que contribui para a saciedade. A alternativa acerta o efeito sobre o esvaziamento gástrico, mas inverte o efeito central sobre o apetite: em vez de estimular, o GLP-1 inibe a fome.

Gabarito: letra C