Dentre as doenças causadas por mutação no receptor acoplado à proteína G, qual é causada por ganho de função do receptor?
ADeficiência isolada de glicocorticoide.
BResistência ao hormônio tireoideano.
CDiabetes insipidus nefrogênico.
DHipercalcemia hipocalciúrica familiar.
EPuberdade precoce familiar em meninos.
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GabaritoE — Puberdade precoce familiar em meninos.
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Receptores acoplados à proteína G: mutações de ganho e perda de função
Gabarito: letra E. A puberdade precoce familiar em meninos é causada por mutação ativadora (ganho de função) no receptor do hormônio luteinizante (LH), que é um receptor acoplado à proteína G — essa ativação constitutiva dispara a produção de testosterona e a puberdade precoce. As demais alternativas são exemplos clássicos de mutações inativadoras (perda de função) em receptores acoplados à proteína G, que resultam em resistência hormonal ou deficiência de ação.
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma grande família de proteínas de membrana que transmitem sinais extracelulares para o interior da célula. Quando um hormônio ou ligante se liga ao receptor, ele sofre uma mudança conformacional que ativa a proteína G associada, desencadeando uma cascata de sinalização intracelular. Mutações nesses receptores podem ter dois efeitos opostos: ganho de função (o receptor fica constitutivamente ativo, mesmo sem o ligante) ou perda de função (o receptor não responde adequadamente ao ligante).
A distinção entre ganho e perda de função é o eixo central desta questão. No ganho de função, o receptor "liga" o sinal sem precisar do hormônio, resultando em hiperatividade do eixo hormonal. Na perda de função, o receptor não consegue transmitir o sinal, resultando em resistência ao hormônio ou ausência de efeito. Vamos analisar cada doença:
Puberdade precoce familiar em meninos (alternativa E): mutação ativadora no receptor de LH (LHCGR), um GPCR. O receptor fica permanentemente ativo, estimulando as células de Leydig a produzir testosterona de forma precoce, levando à puberdade precoce. É o exemplo clássico de ganho de função.
Deficiência isolada de glicocorticoide (alternativa A): mutação inativadora no receptor de ACTH (MC2R), um GPCR. O receptor não responde ao ACTH, resultando em produção insuficiente de cortisol. É perda de função.
Resistência ao hormônio tireoideano (alternativa B): mutação inativadora no receptor de hormônio tireoideano (TR), que é um receptor nuclear, não um GPCR. O hormônio não consegue agir, resultando em resistência. É perda de função, mas em receptor nuclear.
Diabetes insipidus nefrogênico (alternativa C): mutação inativadora no receptor de vasopressina (V2R), um GPCR. O rim não responde ao ADH, resultando em incapacidade de concentrar a urina. É perda de função.
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (alternativa D): mutação inativadora no receptor sensor de cálcio (CaSR), um GPCR. O receptor não detecta o cálcio extracelular, resultando em aumento da reabsorção renal de cálcio e hipercalcemia. É perda de função.
A pegadinha da banca está em exigir o reconhecimento do tipo de mutação (ganho vs. perda) e não apenas o nome da doença. O candidato que memoriza as doenças sem entender o mecanismo pode confundir a puberdade precoce com as demais, que são todas perda de função.
NÃO CAIA NESSA!
A banca explora a confusão entre ganho e perda de função em GPCRs. Todas as alternativas, exceto a E, são exemplos de mutações inativadoras (perda de função). A puberdade precoce familiar é o único caso de mutação ativadora (ganho de função). Memorize o mecanismo de cada doença, não apenas o nome.
Doença
Tipo de mutação
Receptor (tipo)
Puberdade precoce familiar em meninos
Ganho de função (ativadora)
Receptor de LH (GPCR)
Deficiência isolada de glicocorticoide
Perda de função (inativadora)
Receptor de ACTH (GPCR)
Resistência ao hormônio tireoideano
Perda de função (inativadora)
Receptor de hormônio tireoideano (nuclear)
Diabetes insipidus nefrogênico
Perda de função (inativadora)
Receptor de vasopressina V2 (GPCR)
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Perda de função (inativadora)
Receptor sensor de cálcio (GPCR)
Mutações em GPCRs
1Ganho de função (ativadora)
Puberdade precoce familiar (receptor de LH)
2Perda de função (inativadora)
Deficiência isolada de glicocorticoide
receptor de ACTH
Diabetes insipidus nefrogênico
receptor V2 de vasopressina
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
receptor sensor de cálcio
3Receptor nuclear (não GPCR)
Resistência ao hormônio tireoideano (receptor TR)
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Alternativa A — ❌ Incorreta
A deficiência isolada de glicocorticoide é causada por mutação inativadora no receptor de ACTH (MC2R), um GPCR. O receptor não responde ao ACTH, resultando em produção insuficiente de cortisol. É perda de função, não ganho.
Alternativa B — ❌ Incorreta
A resistência ao hormônio tireoideano é causada por mutação inativadora no receptor de hormônio tireoideano (TR), que é um receptor nuclear, não um GPCR. O hormônio não consegue agir, resultando em resistência. Além de ser perda de função, o receptor não é acoplado à proteína G.
Alternativa C — ❌ Incorreta
O diabetes insipidus nefrogênico é causado por mutação inativadora no receptor de vasopressina (V2R), um GPCR. O rim não responde ao ADH, resultando em incapacidade de concentrar a urina. É perda de função.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A hipercalcemia hipocalciúrica familiar é causada por mutação inativadora no receptor sensor de cálcio (CaSR), um GPCR. O receptor não detecta o cálcio extracelular, resultando em aumento da reabsorção renal de cálcio e hipercalcemia. É perda de função.
Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A puberdade precoce familiar em meninos é causada por mutação ativadora (ganho de função) no receptor de LH (LHCGR), um GPCR. O receptor fica constitutivamente ativo, estimulando as células de Leydig a produzir testosterona de forma precoce, levando à puberdade precoce. É o exemplo clássico de ganho de função em receptor acoplado à proteína G.