Questão de Medicina — Pediatria e Neonatologia — VUNESP 2026

Síndrome do X-frágil: genética e apresentação clínica

Gabarito: letra E. A síndrome do X-frágil (SXF) é causada, na grande maioria dos casos, pela expansão de repetições do trinucleotídeo CGG no gene FMR1, localizado no cromossomo X — é essa a base molecular que define a doença e que a alternativa E corretamente descreve. As demais alternativas erram ao atribuir herança autossômica recessiva, negar a associação com autismo, descrever quadro de regressão (típico da síndrome de Rett) ou superestimar o papel do sequenciamento completo do exoma no diagnóstico.

A síndrome do X-frágil é a causa monogênica mais comum de deficiência intelectual herdada. Trata-se de uma doença recessiva ligada ao X: o gene FMR1 fica no cromossomo X, e a expansão das repetições CGG leva ao silenciamento da transcrição gênica e à perda da proteína FMRP, essencial para o desenvolvimento cerebral. Por ser ligada ao X, os meninos (que têm apenas um X) são mais gravemente afetados, enquanto as meninas, por terem dois X, podem ser sintomáticas, porém com deficiência intelectual mais leve — o que já derruba a alternativa A, que fala em herança autossômica recessiva e predomínio no sexo feminino.

O gene FMR1 normal contém entre 6 e 44 repetições CGG. A faixa de pré-mutação vai de 55 a 200 repetições e, em adultos, pode causar a síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (STAXF). A mutação completa, com mais de 200 repetições, é a que provoca a SXF clássica. O diagnóstico é confirmado pela identificação do aumento das repetições CGG no gene FMR1 — e não pelo sequenciamento completo do exoma, que pode até identificar a mutação, mas não é o método padrão nem o mais sensível para detectar expansões de repetições, que exigem técnicas específicas como o Southern blot ou PCR com análise de fragmentos.

Clinicamente, os meninos apresentam déficit cognitivo moderado a grave, fácies típica (face longa e estreita, orelhas proeminentes, macrocefalia relativa), macro-orquidia puberal, hipermobilidade articular, hipotonia e pé plano. As manifestações comportamentais incluem TDAH, ansiedade, transtornos do sono e — importante — cerca de 30% dos meninos e 25% das meninas com X-frágil têm diagnóstico concomitante de transtorno do espectro autista. A alternativa B erra justamente ao afirmar que a associação com autismo é rara.

A alternativa C descreve um quadro de hipotonia neonatal seguida de regressão do desenvolvimento motor e cognitivo — esse padrão de regressão é característico da síndrome de Rett, não da SXF, que cursa com atraso do desenvolvimento sem regressão típica. A confusão entre as duas síndromes é uma pegadinha clássica, pois ambas são causas genéticas de deficiência intelectual, mas têm mecanismos e evolução distintos.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A SXF é uma doença recessiva ligada ao X, não autossômica recessiva. Além disso, acomete predominantemente o sexo masculino, que é mais gravemente afetado; as meninas podem ser sintomáticas, mas com deficiência intelectual mais leve. A alternativa inverte tanto o padrão de herança quanto o sexo predominante.

Alternativa B — ❌ Incorreta

As manifestações comportamentais da SXF incluem deficiência intelectual, hiperatividade e TDAH, mas a associação com transtorno do espectro autista não é rara — cerca de 30% dos meninos e 25% das meninas com X-frágil têm diagnóstico concomitante de autismo. A alternativa erra ao minimizar essa associação.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O quadro descrito — hipotonia neonatal seguida de regressão do desenvolvimento motor e cognitivo — é típico da síndrome de Rett, não da SXF. Na SXF, o desenvolvimento é atrasado, mas não há o padrão de regressão com perda de habilidades já adquiridas que caracteriza a Rett.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O sequenciamento completo do exoma não é o método de escolha para o diagnóstico da SXF. A confirmação é feita pela identificação do aumento das repetições CGG no gene FMR1, por meio de técnicas específicas como PCR com análise de fragmentos ou Southern blot. O exoma pode até detectar a mutação em alguns casos, mas não é capaz de identificar a maior parte deles, pois expansões de repetições são difíceis de captar por essa técnica.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A maioria dos casos de SXF é causada pela expansão de repetições CGG no gene FMR1, localizado no cromossomo X. Indivíduos afetados têm mais de 200 repetições, o que silencia a transcrição do gene e leva à perda da proteína FMRP. Essa é a base molecular da doença e o que a alternativa corretamente afirma.

Gabarito: letra E