Questão de Medicina — Neurologia — VUNESP 2026

Lesão hipóxico-isquêmica do SNC: excitotoxicidade glutamatérgica

Gabarito: letra E. Nas lesões hipóxico-isquêmicas do sistema nervoso central, a morte neuronal é mediada principalmente pela liberação excessiva de glutamato e pelo consequente influxo de cálcio para o interior da célula — mecanismo conhecido como excitotoxicidade. As demais alternativas descrevem processos que não correspondem à fisiopatologia central desse tipo de lesão.

A lesão hipóxico-isquêmica ocorre quando há redução ou interrupção do aporte de oxigênio e nutrientes ao tecido nervoso, levando à depleção das reservas energéticas dos neurônios. Sem ATP suficiente, as bombas iônicas de membrana (como a Na⁺/K⁺-ATPase) falham, causando despolarização neuronal e liberação maciça de glutamato na fenda sináptica. O glutamato, principal neurotransmissor excitatório do SNC, ativa receptores como NMDA e AMPA, que permitem influxo excessivo de cálcio para o citosol. O aumento do cálcio intracelular ativa enzimas degradativas (proteases, fosfolipases, endonucleases), gera radicais livres e disfunção mitocondrial, culminando em morte neuronal por necrose ou apoptose.

Esse processo é denominado excitotoxicidade e é o mecanismo central de lesão em diversas condições neurológicas, incluindo o acidente vascular cerebral isquêmico, o estado de mal epiléptico e a encefalopatia hipóxico-isquêmica. No contexto do AVC isquêmico, por exemplo, a área de penumbra — região de tecido ainda viável ao redor do núcleo infartado — é particularmente vulnerável à excitotoxicidade, e a reperfusão precoce é essencial para limitar a progressão do dano.

A banca explora a confusão entre neurotransmissores e seus efeitos: enquanto o glutamato é excitatório e tóxico em excesso, o GABA é o principal neurotransmissor inibitório e tem efeito neuroprotetor. Da mesma forma, a dopamina, a serotonina e a acetilcolina não participam diretamente do mecanismo central de morte neuronal por hipóxia-isquemia. O influxo de cálcio, por sua vez, é um passo crítico e inespecífico da cascata excitotóxica, sendo o alvo de diversas estratégias neuroprotetoras experimentais.

Guarde a sequência: hipóxia → depleção de ATP → despolarização → liberação de glutamato → ativação de receptores glutamatérgicos → influxo de Ca²⁺ → morte neuronal. É exatamente essa cascata que a alternativa correta descreve, e é nela que as alternativas incorretas falham ao citar outros neurotransmissores ou processos.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A depleção dopaminérgica está associada a doenças neurodegenerativas como o Parkinson, não à lesão hipóxico-isquêmica aguda. A falha de canais dependentes de voltagem ocorre, mas não é o mecanismo central descrito na fisiopatologia da excitotoxicidade.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A falha das sinapses colinérgicas não é o mecanismo central da lesão hipóxico-isquêmica. Além disso, há produção reduzida de ATP, e não excessiva, devido à falta de oxigênio e à falência da fosforilação oxidativa.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O GABA é um neurotransmissor inibitório e seu acúmulo teria efeito neuroprotetor, não lesivo. Os defeitos de betaoxidação são distúrbios metabólicos hereditários, sem relação com a fisiopatologia da hipóxia-isquemia.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O acúmulo tóxico de serotonina está relacionado à síndrome serotoninérgica, não à lesão hipóxico-isquêmica. A inibição de proteases, na verdade, seria neuroprotetora, pois as proteases ativadas pelo cálcio contribuem para a morte celular.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A liberação excessiva de glutamato e o influxo de cálcio são os mecanismos centrais da excitotoxicidade, que medeia a morte neuronal na lesão hipóxico-isquêmica. O glutamato ativa receptores NMDA/AMPA, permitindo entrada maciça de Ca²⁺, que desencadeia cascatas enzimáticas e mitocondriais letais.

Gabarito: letra E