Questão de Medicina — Pneumologia — VUNESP 2026

Fibrose Pulmonar Idiopática: papel do TGF-β e mecanismo dos antifibróticos

Gabarito: letra B. O TGF-β é um dos principais mediadores profibróticos: ele promove a transição epitélio-mesenquimal e o acúmulo de colágeno, e os antifibróticos (pirfenidona e nintedanibe) atuam reduzindo essa sinalização, limitando a proliferação fibroblástica. A alternativa B descreve exatamente esse mecanismo, enquanto as demais invertem ou distorcem o papel da via.

A Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) é uma doença pulmonar intersticial fibrosante crônica e progressiva, caracterizada histologicamente pelo padrão de pneumonia intersticial usual (PIU). Na PIU, a arquitetura pulmonar é destruída por fibrose heterogênea, com focos fibroblásticos subepiteliais — aglomerados de fibroblastos e miofibroblastos ativos — alternando-se com áreas de parênquima preservado. Esses focos são a "assinatura" da doença e representam os locais de síntese e deposição de matriz extracelular.

O TGF-β (fator de crescimento transformante beta) é o principal mediador profibrótico nesse processo. Ele exerce múltiplas ações que convergem para o acúmulo de colágeno: (1) estimula a diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos, células com capacidade contrátil e alta produção de colágeno; (2) induz a transição epitélio-mesenquimal (EMT), na qual células epiteliais alveolares perdem suas características e adquirem fenótipo mesenquimal, contribuindo para o pool de células produtoras de matriz; (3) inibe a degradação da matriz extracelular, ao aumentar a expressão de inibidores de metaloproteinases (TIMPs) e diminuir a de metaloproteinases (MMPs); e (4) promove a sobrevivência e resistência à apoptose dos fibroblastos. O resultado líquido é o acúmulo progressivo de colágeno e a destruição da arquitetura alveolar.

Os antifibróticos aprovados para FPI — pirfenidona e nintedanibe — atuam justamente nessa via. A pirfenidona tem múltiplos mecanismos, incluindo a inibição da síntese de TGF-β e a redução da proliferação fibroblástica. O nintedanibe é um inibidor de tirosina-quinases (incluindo receptores de VEGF, FGF e PDGF) que bloqueia a sinalização intracelular que leva à proliferação e migração de fibroblastos. Ambos retardam a progressão da doença em aproximadamente 50%, mas não revertem a fibrose estabelecida nem curam a doença — daí a importância do transplante pulmonar em candidatos elegíveis.

A pegadinha central desta questão é a inversão do papel do TGF-β: a banca apresenta o TGF-β como se ele tivesse ações anti-fibróticas (apoptose, degradação de matriz, inibição de angiogênese) ou como se estivesse envolvido em processos inflamatórios granulomatosos — quando, na verdade, ele é o grande promotor da fibrose. Guarde a fronteira: TGF-β = profibrótico (promove fibrose); antifibróticos = reduzem essa sinalização. É exatamente nessa fronteira que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que o TGF-β estimula a apoptose de fibroblastos e a degradação da matriz extracelular. É o oposto: o TGF-β inibe a apoptose dos fibroblastos (promovendo sua sobrevivência) e inibe a degradação da matriz (aumentando TIMPs e diminuindo MMPs). Se o TGF-β fizesse isso, ele seria um agente anti-fibrótico, não o principal mediador profibrótico. A alternativa inverte completamente o papel da via.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Descreve corretamente o papel do TGF-β: promove a transição epitélio-mesenquimal (EMT) e o acúmulo de colágeno. E o mecanismo dos antifibróticos: reduzem essa sinalização, limitando a proliferação fibroblástica. É exatamente o que ocorre na FPI — o TGF-β converte células epiteliais em mesenquimais e estimula fibroblastos/miofibroblastos a produzirem colágeno; os antifibróticos (pirfenidona e nintedanibe) bloqueiam essa cascata, retardando a progressão da fibrose.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que o TGF-β atua na ativação de linfócitos Th1, levando à inflamação granulomatosa. Isso é um erro duplo: (1) o TGF-β tem ação predominantemente fibrótica, não inflamatória granulomatosa — a inflamação granulomatosa é típica de sarcoidose, tuberculose e pneumonite de hipersensibilidade, não da FPI; (2) os antifibróticos não impedem a diferenciação de macrófagos em células gigantes — eles inibem a sinalização profibrótica. A alternativa confunde FPI com doenças granulomatosas.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que o TGF-β inibe a angiogênese pulmonar, promovendo hipóxia tecidual, e que os antifibróticos estimulam a formação de novos capilares. O TGF-β tem efeitos complexos sobre a angiogênese, mas o papel central na FPI não é a inibição da angiogênese — é a promoção da fibrose. Além disso, os antifibróticos não atuam estimulando a angiogênese; eles bloqueiam a sinalização profibrótica. A alternativa foge completamente do mecanismo central da doença.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que o TGF-β induz necrose fibrinoide nas paredes alveolares e que os antifibróticos impedem o acúmulo de fibrina nos septos interalveolares. A necrose fibrinoide é um achado típico de vasculites (como granulomatose com poliangiite), não da FPI. Na FPI, o processo é de fibrose progressiva com focos fibroblásticos, não necrose fibrinoide. Os antifibróticos não atuam sobre a fibrina — atuam sobre a proliferação fibroblástica e a deposição de colágeno.

Gabarito: letra B