Mulher de 28 anos procura atendimento médico referindo epistaxes recorrentes desde a infância, com duração superior a 15 minutos, equimoses frequentes sem trauma significativo e menorragia desde a menarca, necessitando do uso de múltiplos absorventes de alta absorção por dia nos períodos de maior fluxo. Relata sangramento prolongado após extração dentária realizada há dois anos, necessitando retornar ao consultório odontológico para realização de hemostasia local. Nega uso de medicações anticoagulantes, antiplaquetárias ou de anti-inflamatórios não esteroidais. Ao exame físico, apresenta múltiplas equimoses em membros inferiores de tamanhos variados, sem outras alterações.Exames laboratoriais:• hemoglobina 10,2 g/dL (VR: 12-16 g/dL)• volume corpuscular médio 70 fL (VR: 80-100 fL)• hemoglobina corpuscular média 24 pg (VR: 27-31 pg)• leucócitos 7.500/mm³• plaquetas 210.000/mm³• tempo de protrombina 12 segundos (INR 1,0)• tempo de tromboplastina parcial ativada 42 segundos (controle 30 segundos)• ferritina 6 ng/mL (VR: 15-150 ng/mL)Considerando a hipótese diagnóstica mais provável, a propedêutica laboratorial complementar apropriada para confirmação diagnóstica inclui:
Adosagem do antígeno do fator de von Willebrand, atividade do cofator de ristocetina ou atividade com glicoproteína Ib mutante e dosagem do fator VIII coagulante;
Bdosagem do fator IX, dosagem do fator XI e tempo de trombina para investigação de deficiências de fatores da coagulação;
Cpesquisa de anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina IgG e IgM e anticorpos anti-beta-2-glicoproteína I;
Dagregação plaquetária com adenosina difosfato e colágeno, tempo de sangramento de Ivy e análise de multímeros do fator de von Willebrand;
Edosagem de proteína C, proteína S e antitrombina III para investigação de estados de hipercoagulabilidade hereditários.
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GabaritoA — dosagem do antígeno do fator de von Willebrand, atividade do cofator de ristocetina ou atividade com glicoproteína Ib mutante e dosagem do fator VIII coagulante;
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Doença de von Willebrand: diagnóstico laboratorial
Gabarito: letra A. O quadro clínico — epistaxe recorrente desde a infância, menorragia desde a menarca, equimoses frequentes e sangramento prolongado após extração dentária — associado a um tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) discretamente prolongado (42s vs. controle 30s) e anemia ferropriva (Hb 10,2 g/dL, VCM 70 fL, ferritina 6 ng/mL) é a apresentação clássica da doença de von Willebrand (DvW), o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum. A confirmação diagnóstica exige a dosagem do antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag), da atividade do cofator de ristocetina (vWF:RCo) ou da atividade com glicoproteína Ib mutante (vWF:GPIbM) e do fator VIII coagulante (FVIII:C).
A doença de von Willebrand é um distúrbio da hemostasia primária causado por deficiência quantitativa ou qualitativa do fator de von Willebrand, uma proteína multimérica que desempenha duas funções essenciais: (1) mediar a adesão plaquetária ao colágeno subendotelial em vasos lesados, via ligação à glicoproteína Ib (GPIb) plaquetária, e (2) servir como proteína carreadora e estabilizadora do fator VIII da coagulação no plasma. Por isso, o quadro clínico é de sangramento mucocutâneo — epistaxe, menorragia, equimoses, sangramento gengival e pós-extração dentária — e não de sangramento profundo (hemartrose, hematoma muscular), que é típico das hemofilias. A paciente do caso apresenta exatamente esse padrão: sangramentos de mucosas e pele, sem hemartroses ou hematomas profundos.
O diagnóstico laboratorial da DvW é desafiador e baseia-se em uma bateria de testes que avaliam os níveis e a função do fator de von Willebrand. Os testes de triagem (TTPA, TP, plaquetas) podem ser normais ou apenas discretamente alterados, como no caso (TTPA 42s, apenas 12s acima do controle). O TTPA pode estar prolongado na DvW porque o fator VIII, que é carreado pelo vWF, pode estar reduzido — mas essa alteração é inconstante e frequentemente leve. A confirmação diagnóstica, portanto, não se faz com os testes de triagem, mas com a dosagem específica dos componentes: antígeno do vWF (vWF:Ag), que mede a quantidade de proteína; atividade do cofator de ristocetina (vWF:RCo) ou atividade de ligação à GPIb mutante (vWF:GPIbM), que medem a função da proteína; e dosagem do fator VIII coagulante (FVIII:C). A razão vWF:RCo/vWF:Ag ajuda a distinguir os subtipos: na DvW tipo 1 (deficiência quantitativa parcial), a razão é > 0,6; na tipo 2 (deficiência qualitativa), a razão é < 0,6; na tipo 3 (deficiência quantitativa grave), ambos são muito baixos. A análise de multímeros do vWF é um teste adicional que auxilia na subclassificação, mas não é o primeiro passo diagnóstico.
A distinção crucial que a questão explora é entre a DvW e as hemofilias (deficiências de fatores da coagulação). Na hemofilia A (deficiência de fator VIII) e B (deficiência de fator IX), o sangramento é tipicamente profundo (hemartrose, hematoma muscular), o TTPA é marcadamente prolongado e o TP é normal. Na DvW, o sangramento é mucocutâneo, o TTPA pode ser normal ou levemente prolongado, e o defeito primário está na adesão plaquetária, não na formação do coágulo de fibrina. A alternativa B, que propõe dosagem de fator IX, fator XI e tempo de trombina, seria apropriada para investigar deficiências de fatores da via intrínseca/comum, mas não é a propedêutica de primeira linha para o quadro apresentado. A alternativa D, que propõe agregação plaquetária com ADP e colágeno, tempo de sangramento de Ivy e análise de multímeros, é parcialmente correta — a análise de multímeros é útil na subclassificação da DvW, mas a agregação plaquetária com ADP e colágeno é normal na DvW (o defeito é na adesão, não na agregação) e o tempo de sangramento de Ivy é um teste antigo, inespecífico e pouco sensível, não sendo mais recomendado como teste diagnóstico de rotina. A alternativa C (anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anti-beta-2-glicoproteína I) investiga a síndrome antifosfolípide, que causa trombose, não sangramento. A alternativa E (proteína C, proteína S e antitrombina III) investiga estados de hipercoagulabilidade hereditários (trombofilia), que também causam trombose, não sangramento.
A pegadinha central da questão é a associação automática entre TTPA prolongado e hemofilia. O candidato que vê o TTPA de 42s e o sangramento pós-extração dentária pode pensar imediatamente em hemofilia A ou B e escolher a alternativa B. No entanto, o padrão de sangramento mucocutâneo (epistaxe, menorragia, equimoses) desde a infância, sem hemartroses, é muito mais sugestivo de DvW. Além disso, o TTPA na DvW é apenas discretamente prolongado, enquanto na hemofilia costuma ser acentuadamente prolongado. A banca também explora a confusão entre os testes de função plaquetária: na DvW, a agregação plaquetária com ADP e colágeno é normal, pois o defeito está na adesão (dependente do vWF), não na agregação. O teste funcional correto para a DvW é o cofator de ristocetina, que avalia a interação do vWF com a GPIb plaquetária.
Guarde a fronteira entre sangramento mucocutâneo (DvW, plaquetopatias) e sangramento profundo (hemofilias, deficiência de fatores): é exatamente nela que as alternativas se dividem. A propedêutica complementar para confirmar DvW é a dosagem de vWF:Ag, vWF:RCo (ou vWF:GPIbM) e FVIII:C.
Sangramento mucocutâneo
1Doença de von Willebrand
Defeito na adesão plaquetária
TTPA normal ou levemente prolongado
Diagnóstico: vWF:Ag, vWF:RCo/GPIbM, FVIII:C
2Plaquetopatias
Defeito na agregação
Teste: agregação plaquetária
3Sangramento profundo
Hemofilia A/B
Defeito na coagulação
TTPA acentuadamente prolongado
Diagnóstico: dosagem de fatores VIII/IX
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Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A alternativa descreve exatamente a bateria diagnóstica da doença de von Willebrand: dosagem do antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag), atividade do cofator de ristocetina (vWF:RCo) ou atividade com glicoproteína Ib mutante (vWF:GPIbM) e dosagem do fator VIII coagulante (FVIII:C). Esses três testes avaliam, respectivamente, a quantidade, a função e a consequência da deficiência do vWF sobre o fator VIII. A paciente apresenta o quadro clínico clássico de DvW (sangramento mucocutâneo desde a infância, TTPA discretamente prolongado, anemia ferropriva por perda crônica), e essa é a propedêutica correta para confirmação.
Alternativa B — ❌ Incorreta
A dosagem de fator IX, fator XI e tempo de trombina investiga deficiências de fatores da coagulação da via intrínseca e comum, como hemofilia B (fator IX) e deficiência de fator XI. No entanto, o quadro clínico da paciente — sangramento mucocutâneo (epistaxe, menorragia, equimoses) sem hemartroses — é muito mais sugestivo de DvW do que de hemofilia. Além disso, o TTPA está apenas discretamente prolongado (42s vs. 30s), o que é compatível com DvW, mas seria mais acentuado na hemofilia. A alternativa ignora o padrão de sangramento e propõe uma investigação inadequada para o caso.
Alternativa C — ❌ Incorreta
A pesquisa de anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina IgG e IgM e anti-beta-2-glicoproteína I é a propedêutica da síndrome antifosfolípide (SAF), uma condição trombofílica que causa trombose venosa e arterial, abortos de repetição e, laboratorialmente, pode prolongar o TTPA (pelo anticoagulante lúpico). A paciente apresenta sangramento, não trombose, e não há história de abortos ou eventos trombóticos. Portanto, essa investigação não se aplica ao caso.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A alternativa mistura testes que não são apropriados para o diagnóstico de DvW. A agregação plaquetária com ADP e colágeno avalia a função plaquetária e é normal na DvW, pois o defeito está na adesão (mediada pelo vWF), não na agregação. O tempo de sangramento de Ivy é um teste antigo, inespecífico, pouco sensível e não é mais recomendado como teste diagnóstico de rotina. A análise de multímeros do vWF é útil para subclassificar a DvW (tipos 1, 2 e 3), mas não é o primeiro passo diagnóstico e não substitui a dosagem de vWF:Ag, vWF:RCo e FVIII:C. A alternativa está, portanto, incompleta e com testes inadequados.
Alternativa E — ❌ Incorreta
A dosagem de proteína C, proteína S e antitrombina III investiga estados de hipercoagulabilidade hereditários (trombofilia), que predispõem a trombose venosa, não a sangramento. A paciente apresenta um distúrbio hemorrágico, portanto essa investigação é totalmente inadequada para o caso.