Questão de Medicina — Genética Médica — Avança SP 2024

Adrenoleucodistrofia: acúmulo de AGCMVL e herança ligada ao X

Gabarito: letra D (Adrenoleucodistrofia). A descrição do enunciado — distúrbio hereditário raro que afeta principalmente meninos, com acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCMVL) e dano ao sistema nervoso central e às glândulas adrenais — é a definição clássica da adrenoleucodistrofia ligada ao X (ALD-X). As demais alternativas são doenças de depósito lisossômico ou peroxissomal com acúmulo de outros substratos e padrões de herança distintos.

A adrenoleucodistrofia (ALD) é uma doença peroxissomal causada por mutações no gene ABCD1, localizado no cromossomo X. Esse gene codifica uma proteína transportadora responsável pela importação dos ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCMVL) para dentro do peroxissomo, onde seriam degradados pela beta-oxidação. Quando essa proteína é defeituosa, os AGCMVL (como o ácido hexacosanoico, C26:0) acumulam-se no plasma e nos tecidos, especialmente no cérebro (substância branca) e no córtex adrenal. O acúmulo desencadeia uma resposta inflamatória que destrói a mielina (leucodistrofia) e compromete a função das glândulas adrenais (insuficiência adrenal ou doença de Addison).

A herança é recessiva ligada ao X: o gene ABCD1 está no cromossomo X, portanto os meninos (XY) que herdam a mutação manifestam a doença, enquanto as meninas (XX) geralmente são portadoras assintomáticas ou apresentam formas leves. Isso explica por que a doença "afeta principalmente meninos". Existem dois grandes fenótipos: a forma cerebral infantil (a mais grave, com declínio cognitivo e motor progressivo) e a adrenomieloneuropatia (forma adulta, com paraparesia espástica e neuropatia periférica). O diagnóstico é feito pela dosagem de AGCMVL no plasma, que está elevada, e confirmado por teste genético.

Para diferenciar das outras alternativas, é essencial lembrar o substrato acumulado em cada doença:

A pegadinha da banca está em trocar o substrato acumulado: a síndrome de Zellweger também acumula AGCMVL, mas é uma doença peroxissomal de herança autossômica recessiva, com manifestações neonatais graves e dismorfismos, não afetando predominantemente meninos. A adrenoleucodistrofia é a única das opções que combina acúmulo de AGCMVL com herança ligada ao X e acometimento adrenal.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A doença de Gaucher é causada por deficiência da enzima beta-glicocerebrosidase, com acúmulo de glicocerebrosídeo nos macrófagos (células de Gaucher). Acomete baço, fígado, ossos e medula óssea, com herança autossômica recessiva e proporção similar entre homens e mulheres. Não há acúmulo de AGCMVL nem acometimento adrenal predominante.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A síndrome de Zellweger é uma doença peroxissomal grave, de herança autossômica recessiva, que também cursa com acúmulo de AGCMVL. Porém, manifesta-se no período neonatal com dismorfismos faciais, hipotonia, convulsões e insuficiência hepática, afetando igualmente ambos os sexos. O enunciado destaca "afeta principalmente meninos", o que aponta para herança ligada ao X, não autossômica.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A doença de Niemann-Pick é causada por deficiência da enzima esfingomielinase, com acúmulo de esfingomielina em baço, fígado, pulmões e sistema nervoso central. É autossômica recessiva e não está associada ao acúmulo de AGCMVL nem ao acometimento adrenal.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A adrenoleucodistrofia é exatamente o que o enunciado descreve: doença hereditária rara ligada ao cromossomo X (afeta principalmente meninos), causada por acúmulo de AGCMVL devido à deficiência da proteína ABCD1, com dano à substância branca do sistema nervoso central e às glândulas adrenais.

Alternativa E — ❌ Incorreta

As mucopolissacaridoses são um grupo de doenças de depósito lisossômico causadas por deficiência de enzimas que degradam glicosaminoglicanos (mucopolissacarídeos). Acometem múltiplos órgãos (face, ossos, coração, SNC), com herança autossômica recessiva na maioria dos tipos (exceto o tipo II, de Hunter, que é ligada ao X). Não há acúmulo de AGCMVL nem acometimento adrenal.

Gabarito: letra D