Um paciente de 60 anos com diagnóstico de Alzheimer apresenta declínio cognitivo progressivo. É o principal mecanismo de ação dos inibidores da colinesterase no tratamento da doença de Alzheimer:
AAumento da recaptação de dopamina no núcleo accumbens.
BBloqueio dos receptores NMDA no hipocampo.
CInibição da recaptação de serotonina na fenda sináptica.
DAumento da produção de acetilcolina no córtex cerebral.
EDiminuição da atividade da beta-amiloide no cérebro.
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GabaritoD — Aumento da produção de acetilcolina no córtex cerebral.
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Farmacologia da doença de Alzheimer: inibidores da colinesterase
Gabarito: letra D. O principal mecanismo de ação dos inibidores da colinesterase (donepezila, rivastigmina e galantamina) no tratamento da doença de Alzheimer é o aumento da disponibilidade de acetilcolina na fenda sináptica, o que, na prática, se traduz em aumento da neurotransmissão colinérgica no córtex cerebral. Isso ocorre porque esses fármacos bloqueiam a enzima acetilcolinesterase, responsável por degradar a acetilcolina, elevando sua concentração e compensando, em parte, o déficit colinérgico característico da doença.
A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência e caracteriza-se, do ponto de vista neuroquímico, por uma perda significativa de neurônios colinérgicos no córtex cerebral e no hipocampo, regiões essenciais para a memória e a cognição. Essa depleção de acetilcolina está diretamente relacionada aos sintomas cognitivos da doença. Os inibidores da colinesterase atuam exatamente nesse ponto: ao inibir a enzima que degrada a acetilcolina, aumentam a quantidade desse neurotransmissor disponível na fenda sináptica, potencializando a transmissão colinérgica remanescente. É importante destacar que esses fármacos não aumentam a produção de acetilcolina, mas sim a sua disponibilidade, ao impedir sua degradação. O benefício clínico é modesto, mas relevante, e esses medicamentos são a base do tratamento sintomático da doença de Alzheimer leve a moderada.
É fundamental distinguir os inibidores da colinesterase da memantina, outro fármaco utilizado na doença de Alzheimer. A memantina é um antagonista dos receptores NMDA do glutamato, atuando na via glutamatérgica, e é indicada para formas moderadas a avançadas da doença. Enquanto os inibidores da colinesterase agem na via colinérgica, a memantina modula a excitotoxicidade glutamatérgica, que também contribui para a neurodegeneração. Essa distinção é um dos pontos mais cobrados em provas e uma das principais armadilhas da banca, que frequentemente troca o mecanismo de ação dos dois grupos de fármacos.
A banca explora a confusão entre os mecanismos de ação dos fármacos utilizados na doença de Alzheimer. O candidato que não domina a diferença entre a via colinérgica (inibidores da colinesterase) e a via glutamatérgica (memantina) pode facilmente marcar a alternativa que menciona o bloqueio dos receptores NMDA, que é o mecanismo da memantina, e não dos inibidores da colinesterase. Além disso, é comum a tentativa de associar o tratamento a mecanismos de outras classes de fármacos, como os antidepressivos (recaptação de serotonina) ou antipsicóticos (dopamina), que não têm relação com o tratamento da doença de Alzheimer. A chave para acertar é lembrar que o déficit central na doença de Alzheimer é colinérgico, e os inibidores da colinesterase atuam justamente para aumentar a neurotransmissão colinérgica.
Fármacos na doença de Alzheimer
1Inibidores da colinesterase
Donepezila, rivastigmina, galantamina
Aumentam acetilcolina na fenda (inibem degradação)
Alzheimer leve a moderado
2Memantina
Antagonista NMDA (glutamato)
Alzheimer moderado a avançado
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Alternativa A — ❌ Incorreta
O aumento da recaptação de dopamina no núcleo accumbens não é o mecanismo de ação dos inibidores da colinesterase. Essa alternativa mistura conceitos de outras classes de fármacos, como os antipsicóticos, que atuam no sistema dopaminérgico, e não tem relação com o tratamento da doença de Alzheimer. A via dopaminérgica está mais associada a doenças como a esquizofrenia e a doença de Parkinson, não ao déficit colinérgico da doença de Alzheimer.
Alternativa B — ❌ Incorreta
O bloqueio dos receptores NMDA no hipocampo é o mecanismo de ação da memantina, um fármaco utilizado nas formas moderada a avançada da doença de Alzheimer, e não dos inibidores da colinesterase. A banca troca o mecanismo de ação dos dois grupos de fármacos, explorando a confusão entre a via glutamatérgica (memantina) e a via colinérgica (inibidores da colinesterase).
Alternativa C — ❌ Incorreta
A inibição da recaptação de serotonina na fenda sináptica é o mecanismo de ação dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), como a fluoxetina e a sertralina, e não tem relação com o tratamento da doença de Alzheimer. Essa alternativa confunde classes de fármacos com indicações completamente diferentes.
Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO
O aumento da produção de acetilcolina no córtex cerebral é, na prática, o efeito dos inibidores da colinesterase. Embora o mecanismo preciso seja a inibição da enzima acetilcolinesterase, que degrada a acetilcolina, o resultado final é o aumento da disponibilidade de acetilcolina na fenda sináptica, o que potencializa a neurotransmissão colinérgica no córtex cerebral. Essa é a base do tratamento sintomático da doença de Alzheimer, que cursa com déficit colinérgico.
Alternativa E — ❌ Incorreta
A diminuição da atividade da beta-amiloide no cérebro é um alvo de terapias modificadoras da doença em investigação, mas não é o mecanismo de ação dos inibidores da colinesterase. Esses fármacos atuam apenas no controle sintomático, não na patologia de base da doença de Alzheimer, que envolve o acúmulo de placas de beta-amiloide e emaranhados de proteína tau.