Questão de Medicina — Oncologia — Avança SP 2024

Síndrome miastênica de Lambert-Eaton paraneoplásica e biomarcadores

Gabarito: letra D. A detecção simultânea de anti-SOX1 e anti-P/Q VGCC tem alta especificidade (cerca de 95%) para síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE) associada a carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC), e o tratamento sintomático de primeira linha é a 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP). O caso reúne os elementos clássicos: homem tabagista, fraqueza proximal simétrica, disfagia, ptose flutuante, reflexos preservados, CK normal, FAN negativo, anticorpos anti-SOX1 e anti-P/Q VGCC positivos e massa hilar direita — o conjunto aponta fortemente para SMLE paraneoplásica.

A síndrome miastênica de Lambert-Eaton é uma doença autoimune da junção neuromuscular pré-sináptica. Os anticorpos anti-P/Q VGCC (canais de cálcio dependentes de voltagem tipo P/Q) ligam-se aos canais no terminal pré-sináptico, reduzindo o influxo de cálcio e, consequentemente, a liberação de acetilcolina na fenda sináptica. Isso explica a fraqueza muscular proximal e a fatigabilidade, além dos sintomas autonômicos como xerostomia e disfunção erétil. Diferentemente da miastenia gravis (MG), que é pós-sináptica (anticorpos anti-receptor de acetilcolina), na SMLE os reflexos tendíneos costumam estar hipoativos ou ausentes, podendo aumentar após contração muscular breve — um achado que ajuda na distinção clínica.

A associação com neoplasia é marcante: cerca de 60% dos casos de SMLE estão ligados ao carcinoma pulmonar de pequenas células, e a síndrome pode preceder a detecção do tumor em até 3 anos. Por isso, todo paciente com SMLE deve ser rastreado com tomografia de tórax, especialmente se tabagista e com mais de 50 anos. O anti-SOX1 é um anticorpo onconeural associado a tumores neuroendócrinos, particularmente o CPPC, e sua presença reforça a natureza paraneoplásica da síndrome. A combinação de anti-SOX1 com anti-P/Q VGCC eleva a especificidade para SMLE paraneoplásica para cerca de 95%, tornando o diagnóstico altamente provável.

O diagnóstico eletrofisiológico é confirmado por estudos de condução nervosa e eletromiografia: observa-se redução da amplitude do potencial de ação muscular composto (PAMC) em repouso, com facilitação de pelo menos 100% após contração voluntária máxima de 10 segundos ou estimulação nervosa repetitiva (ENR) de alta frequência, e decremento superior a 10% com ENR de baixa frequência. A alternativa A erra ao citar estimulação repetitiva a 3Hz como método de confirmação — essa frequência é usada na miastenia gravis para demonstrar decremento; na SMLE, o teste diagnóstico é a ENR de alta frequência (20-50Hz) ou a facilitação pós-tetânica.

O tratamento da SMLE tem dois pilares: o tratamento do tumor subjacente (essencial para o controle da síndrome paraneoplásica) e o tratamento sintomático. A 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) é a medicação de primeira linha, bloqueando canais de potássio e prolongando o potencial de ação pré-sináptico, o que aumenta o influxo de cálcio e a liberação de acetilcolina. A piridostigmina também pode ser usada como adjuvante. Em casos refratários, utiliza-se imunossupressão (prednisona, azatioprina, micofenolato) ou imunomodulação (plasmaférese, imunoglobulina intravenosa) para fraqueza grave. A alternativa D está correta ao indicar a 3,4-DAP como tratamento, mas é importante notar que o tratamento oncológico é prioritário e não pode ser adiado.

A pegadinha central desta questão é a confusão entre SMLE e miastenia gravis, e entre os anticorpos e tratamentos de cada uma. A banca explora a troca de frequências de estimulação (3Hz vs alta frequência), a associação incorreta de anti-SOX1 com miosite/dermatomiosite, e a ideia de que plasmaférese ou imunossupressão seriam o tratamento inicial, quando na verdade o tratamento do tumor é o passo fundamental. Guarde a fronteira: SMLE = pré-sináptica, anti-P/Q VGCC, reflexos diminuídos, facilitação pós-exercício, associada a CPPC, tratada com 3,4-DAP; MG = pós-sináptica, anti-AChR, reflexos preservados, fatigabilidade ocular, associada a timoma, tratada com piridostigmina e imunossupressão.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A alternativa erra ao afirmar que a SMLE deve ser confirmada por teste de estimulação repetitiva a 3Hz. Na SMLE, o teste diagnóstico é a estimulação nervosa repetitiva de alta frequência (20-50Hz) ou a facilitação pós-tetânica (aumento do PAMC após contração voluntária máxima). A estimulação a 3Hz é utilizada na miastenia gravis para demonstrar decremento patológico. A banca troca a frequência do teste entre as duas doenças.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A alternativa associa incorretamente o anti-SOX1 à miosite paraneoplásica. O anti-SOX1 é um anticorpo onconeural associado a tumores neuroendócrinos, especialmente o carcinoma pulmonar de pequenas células, e sua presença reforça a natureza paraneoplásica da SMLE, não da miosite. Além disso, a pulsoterapia com metilprednisolona não é o tratamento de primeira linha para SMLE; o tratamento sintomático com 3,4-DAP e o tratamento do tumor são as prioridades. A miosite paraneoplásica (dermatomiosite/polimiosite) está associada a outros anticorpos, como anti-Jo-1, anti-Mi-2 e anti-p155/140.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A alternativa afirma que a plasmaférese precoce é justificada independentemente do tratamento do tumor. Isso está errado: o tratamento do tumor subjacente é o passo fundamental no manejo da SMLE paraneoplásica, e a plasmaférese é reservada para casos de fraqueza grave ou refratários à terapia sintomática. A plasmaférese não substitui o tratamento oncológico, que é essencial para o controle da síndrome paraneoplásica. Além disso, a SMLE é uma síndrome paraneoplásica clássica, mas o tratamento não se limita à plasmaférese.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa está correta ao afirmar que a detecção simultânea de anti-SOX1 e anti-P/Q VGCC tem especificidade de cerca de 95% para SMLE associada a CPPC, e que o tratamento indicado é a 3,4-diaminopiridina. O anti-P/Q VGCC é o anticorpo patogênico da SMLE, presente em quase todos os casos paraneoplásicos, e o anti-SOX1 é um marcador de tumor neuroendócrino, reforçando a associação com CPPC. A 3,4-DAP é a medicação sintomática de primeira linha, melhorando a força muscular ao aumentar a liberação de acetilcolina.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa associa o anti-SOX1 à dermatopolimiosite paraneoplásica e exige biópsia muscular antes da imunossupressão. O anti-SOX1 não é um anticorpo de miosite; ele está associado a tumores neuroendócrinos, como o CPPC. A dermatomiosite paraneoplásica está associada a outros anticorpos (anti-p155/140, anti-Mi-2) e o diagnóstico é clínico-laboratorial, com CK elevada, eletromiografia e biópsia muscular quando necessário. No caso apresentado, a CK é normal e o quadro é compatível com SMLE, não com miosite.

Gabarito: letra D