Questão de Medicina — Doenças Infecto-Parasitárias — Avança SP 2024

Terapia Gênica na Atrofia Muscular Espinhal (AME): elegibilidade e monitorização

Gabarito: letra A. A análise quantitativa do número de cópias de SMN2 por MLPA é um dos pilares da avaliação prognóstica e da elegibilidade para a terapia gênica com onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), sendo o número de cópias de SMN2 um fator preditivo de resposta funcional. As demais alternativas contêm erros técnicos graves sobre dose, tempo de infusão, monitorização, imunossupressão e screening pré-tratamento, que serão detalhados a seguir.

A Atrofia Muscular Espinhal (AME) 5q é uma doença genética autossômica recessiva causada pela deleção ou mutação do gene SMN1 (survival motor neuron 1), localizado no cromossomo 5q. O gene SMN2, quase idêntico ao SMN1, produz apenas uma pequena fração de proteína SMN funcional, e o número de cópias de SMN2 é o principal modificador da gravidade da doença: quanto mais cópias, mais leve o fenótipo. O diagnóstico é confirmado por análise molecular quantitativa, sendo o MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) ou qPCR o padrão-ouro, que detecta a deleção homozigota do éxon 7 do SMN1 e quantifica as cópias de SMN2.

A terapia gênica com onasemnogene abeparvovec utiliza um vetor viral adeno-associado (AAV9) para entregar uma cópia funcional do gene SMN1 aos neurônios motores. A elegibilidade e o monitoramento seguem critérios rigorosos, incluindo a titulação de anticorpos anti-AAV9 (que, se positivos em título elevado, contraindicam a infusão), avaliação da função hepática (risco de hepatotoxicidade), função plaquetária e o número de cópias de SMN2, que é um forte preditor de resposta. O protocolo de infusão é em dose única intravenosa, com dose calculada por kg de peso, e a monitorização pós-infusão é intensiva, especialmente nas primeiras semanas, devido ao risco de trombocitopenia, elevação de transaminases e lesão hepática.

A banca explora a confusão entre os diferentes aspectos do protocolo: dose, tempo de infusão, duração da monitorização, esquema de imunossupressão e exames de screening. O candidato que decora apenas um detalhe (por exemplo, a dose) sem entender o contexto completo da terapia gênica tende a errar. A alternativa correta (A) é a única que apresenta uma afirmação tecnicamente plausível e alinhada com a prática clínica, enquanto as demais contêm erros factuais que as tornam incorretas.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A análise quantitativa do número de cópias de SMN2 por MLPA é um procedimento padrão na avaliação de pacientes com AME, e o número de cópias de SMN2 é um dos principais fatores preditivos de resposta à terapia gênica. Pacientes com AME tipo 2 geralmente apresentam 3 cópias de SMN2, e estudos mostram que um maior número de cópias está associado a melhor resposta funcional após o tratamento com onasemnogene abeparvovec. A afirmação de que "3 cópias" tem "valor preditivo positivo de 95%" é uma simplificação, mas o cerne da alternativa — a importância da quantificação de SMN2 por MLPA como preditor de resposta — está correto e é um dos critérios utilizados na prática clínica e nos protocolos de elegibilidade.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A ausência de anticorpos anti-AAV9 é um pré-requisito para a infusão, mas a dose e o tempo de infusão estão incorretos. A dose de onasemnogene abeparvovec é de 1,1 × 10¹⁴ vg/kg, porém a infusão é feita em aproximadamente 60 minutos, e a monitorização plaquetária não é semanal por 3 meses. O monitoramento pós-infusão é mais intensivo nas primeiras semanas (diário ou em dias alternados), com avaliação de plaquetas, enzimas hepáticas e função hepática, e depois vai se espaçando. A afirmação de monitorização plaquetária semanal por 3 meses não corresponde ao protocolo padrão, que exige acompanhamento mais frequente no início.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Não há evidência científica estabelecida de que um "perfil de microRNA específico para degradação tecidual muscular" tenha correlação direta com prognóstico pós-terapia gênica quando associado à expressão basal de SMN2. Embora microRNAs estejam sendo estudados como biomarcadores em diversas doenças, não fazem parte dos critérios de elegibilidade ou monitorização da terapia gênica para AME. A alternativa inventa um biomarcador que não é utilizado na prática clínica nem nos protocolos oficiais.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A imunossupressão com prednisolona é necessária após a infusão de onasemnogene abeparvovec para prevenir a resposta imune ao vetor viral e a hepatotoxicidade, mas o esquema não é "1mg/kg/dia por 30 dias, independente da função hepática". O esquema de corticoterapia é mais prolongado (geralmente iniciado no dia da infusão e mantido por pelo menos 2-3 meses, com desmame gradual) e é ajustado conforme a função hepática e a resposta do paciente. A dose e a duração variam, e a monitorização da função hepática é essencial para decidir a duração e a dose do corticoide. A afirmação de que é "independente da função hepática" é um erro grave, pois a função hepática é justamente um dos principais parâmetros monitorados.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O screening pré-tratamento para terapia gênica com AAV9 não inclui rotineiramente a pesquisa de mutações no gene DGUOK. O gene DGUOK está associado a uma forma de depleção do DNA mitocondrial que causa hepatopatia grave, mas não é um exame padrão na avaliação de elegibilidade para onasemnogene abeparvovec. O screening pré-tratamento inclui: titulação de anticorpos anti-AAV9, função hepática (TGO, TGP, bilirrubinas), função plaquetária, tempo de protrombina, e avaliação clínica geral. A pesquisa de mutações em DGUOK não é indicada de rotina, e a afirmação de que "variantes patogênicas" aumentam o risco de hepatotoxicidade grave não é um critério estabelecido nos protocolos.

Gabarito: letra A