Questão de Medicina — Doenças Infecto-Parasitárias — Avança SP 2024

Doença de Creutzfeldt-Jakob e o mecanismo das proteínas priônicas

Gabarito: letra C. Na doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ), a proteína priônica anormal (PrPSc) atua como um molde que induz a conversão da proteína priônica celular normal (PrPc) em mais PrPSc, formando agregados que se acumulam no tecido nervoso e causam neurodegeneração — é exatamente esse mecanismo de "replicação por conversão conformacional" que a alternativa C descreve. As demais alternativas atribuem à PrPSc mecanismos que não correspondem à fisiopatologia real da doença (inibição de síntese, ligação a receptores, inflamação crônica ou bloqueio sináptico).

A doença de Creutzfeldt-Jakob é uma encefalopatia espongiforme transmissível, causada por um agente infeccioso atípico: uma proteína, sem ácido nucleico. O ponto central para entender a doença é a diferença entre as duas formas da mesma proteína:

• PrPc (celular): proteína normal, codificada pelo gene PRNP, presente na superfície de neurônios e outras células. Sua função fisiológica ainda não é totalmente compreendida, mas acredita-se que participe da homeostase do cobre, da sinalização celular e da proteção contra estresse oxidativo.

• PrPSc (scrapie): isoforma patológica, com conformação tridimensional diferente — rica em folhas-beta pregueadas, em vez de hélices-alfa. Essa mudança conformacional a torna resistente a proteases, insolúvel e capaz de se acumular em agregados.

O mecanismo patogênico central é a conversão conformacional autocatalítica: a PrPSc, ao entrar em contato com a PrPc, serve de molde e induz a PrPc a adotar a conformação anormal. Cada molécula de PrPSc recém-formada pode, por sua vez, converter outras moléculas de PrPc, gerando uma reação em cadeia. Os agregados de PrPSc se depositam no tecido cerebral, formando placas amiloides e causando a degeneração espongiforme característica — vacuolização dos neurônios, gliose e perda neuronal.

Na prática clínica, o paciente do enunciado apresenta o quadro clássico: demência rapidamente progressiva, mioclonias, ataxia e alterações visuais, com o sinal da "cortical ribbon" na ressonância magnética (hiperintensidade cortical e nos núcleos da base). O diagnóstico é confirmado por análise do LCR, que pode mostrar a proteína 14-3-3 (liberada quando há morte neuronal) ou, mais especificamente, o teste RT-QuIC, que detecta a própria PrPSc por sua capacidade de converter PrPc recombinante.

A distinção que importa aqui é entre o mecanismo da DCJ e o de outras doenças neurodegenerativas:

A pegadinha que a banca explora é atribuir à PrPSc mecanismos que pertencem a outras categorias de doença: inibição de síntese proteica (como em algumas doenças genéticas), ativação de receptores de morte (como em algumas vias de apoptose), inflamação crônica (como em doenças autoimunes) ou bloqueio sináptico (como em algumas toxinas). O candidato que não domina o conceito de "conversão conformacional" pode cair em uma dessas alternativas plausíveis.

Guarde o critério decisivo: a PrPSc não é uma proteína que "perde função" nem que "ganha uma função tóxica direta" — ela é um molde conformacional que converte a proteína normal em mais cópias anormais. É essa capacidade de "replicar" uma conformação que explica a transmissibilidade da doença e a progressão inexorável.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que a PrPSc inibe a síntese de PrPc, levando à deficiência da proteína. Isso não ocorre: a PrPSc não interfere na transcrição ou tradução do gene PRNP. A PrPc continua sendo produzida normalmente; o problema é que ela é convertida em PrPSc, e não que sua síntese seja bloqueada. A deficiência de PrPc não é o mecanismo da doença — pelo contrário, a PrPc é necessária para que a conversão ocorra (animais sem PrPc são resistentes à doença priônica).

Alternativa B — ❌ Incorreta

Afirma que a PrPSc se liga a receptores neuronais e ativa vias de apoptose. Embora a morte neuronal por apoptose seja um fenômeno observado na DCJ, ela não é desencadeada por ligação da PrPSc a um receptor específico. O dano neuronal decorre do acúmulo de agregados de PrPSc e da disfunção celular associada, não de uma sinalização por receptor. A alternativa confunde o mecanismo da DCJ com o de doenças que envolvem ativação de receptores de morte (como a via Fas/FasL).

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Descreve com precisão o mecanismo: a PrPSc induz a conversão da PrPc em PrPSc, formando agregados que causam neurodegeneração. É o modelo do "molde conformacional" — a PrPSc recruta a PrPc e a faz adotar a conformação anormal, gerando uma reação em cadeia. Os agregados se acumulam no cérebro, levando à degeneração espongiforme, perda neuronal e gliose. Essa é a base da patogênese da DCJ e das demais doenças priônicas.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que a PrPSc induz uma resposta inflamatória crônica no SNC. A DCJ não é uma doença inflamatória: não há infiltrado inflamatório significativo, nem resposta imune adaptativa contra a PrPSc (a proteína é "própria" do organismo, apenas em conformação alterada). A degeneração espongiforme ocorre sem inflamação clássica — o que a distingue de encefalites virais ou autoimunes. A alternativa confunde o mecanismo da DCJ com o de doenças inflamatórias do SNC.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que a PrPSc interfere na transmissão sináptica, bloqueando a liberação de neurotransmissores. Não há evidência de que a PrPSc atue diretamente na fenda sináptica ou no mecanismo de liberação de neurotransmissores. A disfunção sináptica que ocorre na DCJ é consequência da degeneração neuronal generalizada, não um efeito direto da PrPSc sobre a transmissão sináptica. A alternativa atribui à PrPSc um mecanismo que lembra toxinas que bloqueiam a liberação de neurotransmissores (como a toxina botulínica).

Gabarito: letra C — a PrPSc induz a conversão da PrPc em PrPSc, formando agregados que causam neurodegeneração.