Questão de Medicina — Alergia e Imunologia — Avança SP 2024

Mecanismo de ação molecular dos glicocorticoides na inflamação alérgica

Gabarito: letra C. A hidrocortisona, como glicocorticoide, exerce seus efeitos anti-inflamatórios principalmente por mecanismos genômicos: liga-se ao receptor de glicocorticoide citosólico, e o complexo ativado transloca-se ao núcleo, onde inibe a transcrição de genes pró-inflamatórios (transrepressão, via interação com NF-κB e AP-1) e induz a transcrição de genes anti-inflamatórios (transativação), como o da anexina A1 (lipocortina-1). A alternativa C descreve corretamente essa via: a anexina A1, induzida pelo glicocorticoide, liga-se ao receptor FPR2/ALX e promove a resolução da inflamação, incluindo a efferocitose (fagocitose de células apoptóticas, como eosinófilos). As demais alternativas contêm erros conceituais sobre o mecanismo de ação.

O mecanismo de ação dos glicocorticoides é um dos temas mais cobrados em farmacologia, e a banca explora justamente a confusão entre os efeitos genômicos (lentos, mediados pelo receptor intracelular) e os efeitos não genômicos (rápidos, mediados por receptores de membrana). É essencial compreender a via clássica para diferenciar as alternativas.

O que é a anexina A1 (lipocortina-1)? É uma proteína induzida por glicocorticoides, com potente ação anti-inflamatória. Ela inibe a fosfolipase A2 (PLA2), reduzindo a liberação de ácido araquidônico e, consequentemente, a síntese de prostaglandinas e leucotrienos. Além disso, a anexina A1 liga-se ao receptor FPR2/ALX (receptor de formil peptídeo tipo 2, também chamado ALX/FPR2), um receptor acoplado à proteína G, e essa interação promove a resolução da inflamação, incluindo a efferocitose — o processo de fagocitose de neutrófilos e eosinófilos apoptóticos pelos macrófagos, essencial para a limpeza do foco inflamatório e o retorno à homeostase. Esse é exatamente o mecanismo descrito na alternativa C.

Como funciona a via genômica clássica? A hidrocortisona, por ser lipossolúvel, atravessa a membrana plasmática e liga-se ao receptor de glicocorticoide (GR) no citoplasma. Esse receptor está associado a proteínas de choque térmico (HSP90, HSP70). A ligação do hormônio causa a dissociação dessas proteínas, e o complexo hormônio-receptor dimeriza e transloca-se para o núcleo. No núcleo, o complexo pode:

1. Transrepressão: Interagir com fatores de transcrição pró-inflamatórios, como NF-κB e AP-1, impedindo que eles ativem a transcrição de genes de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e enzimas pró-inflamatórias (COX-2, iNOS). Essa é a principal via para o efeito anti-inflamatório.

2. Transativação: Ligar-se a elementos de resposta a glicocorticoides (GRE) no DNA, induzindo a transcrição de genes anti-inflamatórios, como o da anexina A1, da IL-10, do antagonista do receptor de IL-1 (IL-1Ra) e do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1).

E os efeitos rápidos? Além da via genômica (que leva horas para se manifestar), existem efeitos não genômicos, que ocorrem em minutos e são mediados por receptores de membrana ou por interações diretas com proteínas de sinalização. Esses efeitos rápidos podem envolver a inibição de PLA2, a ativação de vias como a da PI3K/Akt, ou a modulação de canais iônicos. No entanto, a alternativa D erra ao afirmar que o efeito rápido é mediado "principalmente" pela interação com receptores de membrana acoplados à proteína G — essa é uma via acessória, não a principal, e a via PI3K não é o mecanismo central descrito.

A pegadinha da banca: A alternativa B parece correta à primeira vista, pois menciona a interação com NF-κB, mas erra ao dizer que o complexo hidrocortisona-receptor interage diretamente com o NF-κB "no citoplasma, impedindo sua translocação para o núcleo". Na verdade, o complexo GR-hormônio transloca-se para o núcleo e lá interage com o NF-κB (que já está no núcleo ou que também transloca), impedindo sua ligação ao DNA. A interação não ocorre primariamente no citoplasma para impedir a translocação do NF-κB; o mecanismo clássico é a transrepressão nuclear.

A alternativa A erra ao afirmar que a hidrocortisona inibe seletivamente a fosfolipase A2 citosólica, bloqueando a síntese de leucotrienos sem afetar a produção de prostaglandinas. Na verdade, a inibição da PLA2 (via anexina A1) reduz a liberação de ácido araquidônico, o que diminui a síntese tanto de prostaglandinas quanto de leucotrienos. A inibição seletiva de leucotrienos é feita por fármacos como o zileuton (inibidor da 5-lipoxigenase), não por glicocorticoides.

A alternativa E erra ao afirmar que a hidrocortisona ativa seletivamente a isoforma β do receptor de glicocorticoide. A isoforma β (GRβ) é uma variante que não se liga ao hormônio e atua como um inibidor dominante-negativo da isoforma α (GRα), que é a funcional. Portanto, a hidrocortisona ativa a isoforma α, não a β.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A hidrocortisona não inibe seletivamente a fosfolipase A2 citosólica para bloquear apenas leucotrienos. O mecanismo envolve a indução de anexina A1, que inibe a PLA2, reduzindo a liberação de ácido araquidônico e, consequentemente, a síntese tanto de prostaglandinas quanto de leucotrienos. A inibição seletiva de leucotrienos é característica de fármacos como o zileuton (inibidor da 5-lipoxigenase), não de glicocorticoides. O erro está na palavra "seletivamente" e na afirmação de que não afeta prostaglandinas.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O erro está na localização da interação. O complexo hidrocortisona-receptor de glicocorticoide não interage diretamente com o NF-κB no citoplasma para impedir sua translocação. O mecanismo clássico é: o complexo GR-hormônio transloca-se para o núcleo e lá interage com o NF-κB (que também pode estar no núcleo), impedindo sua ligação ao DNA e, assim, a transcrição de genes pró-inflamatórios. Essa interação nuclear é chamada de transrepressão. A alternativa descreve um mecanismo que não corresponde à via principal.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa descreve corretamente um dos mecanismos de ação dos glicocorticoides: a indução da expressão de anexina A1 (lipocortina-1). A anexina A1 liga-se ao receptor FPR2/ALX (receptor de formil peptídeo tipo 2), um receptor acoplado à proteína G, e essa interação promove a resolução da inflamação, incluindo a efferocitose — a fagocitose de eosinófilos e neutrófilos apoptóticos pelos macrófagos. Esse processo é fundamental para a limpeza do foco inflamatório e o retorno à homeostase, sendo um mecanismo anti-inflamatório importante em processos alérgicos.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O efeito anti-inflamatório rápido da hidrocortisona não é mediado "principalmente" pela interação com receptores de membrana acoplados à proteína G e ativação da via PI3K. Embora existam efeitos não genômicos rápidos, o mecanismo principal de ação dos glicocorticoides é genômico, mediado pelo receptor intracelular. A via PI3K não é o mecanismo central descrito para o efeito anti-inflamatório dos glicocorticoides. A alternativa superestima o papel dos efeitos não genômicos.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A hidrocortisona não ativa seletivamente a isoforma β do receptor de glicocorticoide. A isoforma β (GRβ) é uma variante que não se liga ao hormônio e atua como um inibidor dominante-negativo da isoforma α (GRα), que é a funcional. Portanto, a hidrocortisona ativa a isoforma α, não a β. A alternativa inverte o papel das isoformas.

Gabarito: letra C