Questão de Medicina — Alergia e Imunologia — Avança SP 2024

Mecanismos moleculares da hipersensibilidade tipo II (citotóxica)

Gabarito: letra D. Na anemia hemolítica autoimune, a destruição dos eritrócitos opsonizados por IgG ocorre predominantemente por via extravascular, nos macrófagos esplênicos, que reconhecem a porção Fc dos anticorpos através de receptores Fcγ — e o receptor de baixa afinidade FcγRIIb é um dos envolvidos nesse processo. As demais alternativas contêm erros conceituais sobre o MAC, a fagocitose, a ADCC e o FcRn.

A hipersensibilidade tipo II, também chamada de reação citotóxica ou mediada por anticorpos, ocorre quando IgG ou IgM se ligam a antígenos presentes na superfície de células ou tecidos, desencadeando mecanismos efetores que levam à destruição dessas células. Os três principais mecanismos são: (1) ativação do sistema complemento pela via clássica, culminando na formação do complexo de ataque à membrana (MAC) e lise celular; (2) opsonização, em que o anticorpo ligado à célula-alvo é reconhecido por fagócitos via receptores Fc, promovendo fagocitose; e (3) citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC), na qual células NK, ao se ligarem à porção Fc do anticorpo, liberam grânulos citotóxicos que induzem a morte da célula-alvo.

É fundamental compreender que a destruição celular pode ocorrer por duas vias: intravascular, quando o complemento é ativado até a formação do MAC e a célula é lisada diretamente na corrente sanguínea; e extravascular, quando a célula opsonizada é fagocitada por macrófagos do baço e do fígado. Na anemia hemolítica autoimune, a via predominante é a extravascular, pois os anticorpos IgG, especialmente os das subclasses IgG1 e IgG3, são eficientes em opsonizar as hemácias, que são então removidas pelos macrófagos esplênicos. Esses macrófagos expressam diversos receptores Fcγ, incluindo o FcγRIIb, que, apesar de ser um receptor de baixa afinidade e de função inibitória, participa do reconhecimento e da internalização de células opsonizadas em determinados contextos.

A alternativa D está correta ao afirmar que a destruição é predominantemente extravascular e mediada por macrófagos esplênicos que expressam o receptor FcγRIIb. A alternativa A erra ao dizer que o MAC se forma "exclusivamente" nas células-alvo, pois o complemento pode afetar células vizinhas, especialmente quando há deficiência de proteínas reguladoras. A alternativa B inventa o termo "superaditividade fagocítica", que não é um fenômeno descrito na literatura. A alternativa C erra ao afirmar que IgG2 é a subclasse mais eficiente em ADCC, quando na verdade são IgG1 e IgG3. A alternativa E inverte o efeito do bloqueio do FcRn: bloquear esse receptor diminui a meia-vida dos IgG patogênicos, atenuando a reação.

Guarde a distinção entre os mecanismos efetores da hipersensibilidade tipo II e as subclasses de IgG: é exatamente nesses detalhes que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O erro está no termo "exclusivamente". O MAC, formado pela ativação da via clássica do complemento, pode se depositar não apenas na célula-alvo, mas também em células adjacentes, especialmente quando há deficiência ou saturação de proteínas reguladoras do complemento, como DAF e protectina. A formação do MAC leva à lise osmótica da célula, mas não é um processo restrito à célula que apresenta o antígeno.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O termo "superaditividade fagocítica" não existe na imunologia. A fagocitose mediada por receptores Fc é, de fato, potencializada pela sinalização simultânea de receptores de complemento (como CR1 e CR3), fenômeno conhecido como opsonização cooperativa ou simplesmente fagocitose aumentada por complemento, mas não há um conceito formal chamado "superaditividade fagocítica". A alternativa inventa uma nomenclatura para parecer científica.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A subclasse de IgG mais eficiente em ADCC é a IgG1, seguida da IgG3, devido à sua alta afinidade pelo receptor FcγRIIIa (CD16a) presente nas células NK. A IgG2, por sua vez, tem baixa afinidade por esse receptor e é mais eficiente em ativar a via clássica do complemento, mas não em ADCC. A alternativa troca a subclasse correta.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Na anemia hemolítica autoimune, os eritrócitos opsonizados por IgG são destruídos predominantemente por via extravascular, nos macrófagos do baço, que reconhecem a porção Fc dos anticorpos. O receptor FcγRIIb, apesar de ser de baixa afinidade e classicamente inibitório, está presente nos macrófagos e participa da captura de células opsonizadas. A alternativa está correta ao descrever esse mecanismo.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O bloqueio farmacológico do FcRn (receptor neonatal Fc) diminui a meia-vida sérica dos anticorpos IgG, incluindo os patogênicos, pois o FcRn é responsável por reciclar os IgG e protegê-los da degradação. Ao bloquear esse receptor, os IgG são degradados mais rapidamente, o que atenua as reações citotóxicas mediadas por IgG em doenças autoimunes. A alternativa inverte o efeito do bloqueio.

Gabarito: letra D