Questão de Medicina — Farmacologia e Anestesiologia — Avança SP 2024

Ustekinumabe: mecanismo de ação e modulação imunológica

Gabarito: letra B. O ustekinumabe é um anticorpo monoclonal humano que se liga à subunidade p40, comum às interleucinas IL-12 e IL-23, bloqueando a sinalização dessas citocinas e, consequentemente, reduzindo a diferenciação de linfócitos Th1 e Th17. Essa é a descrição fiel do mecanismo de ação do fármaco, conforme a literatura farmacológica e os protocolos clínicos.

O ustekinumabe pertence à classe dos agentes biológicos imunomoduladores, utilizados no tratamento de doenças inflamatórias imunomediadas, como psoríase moderada a grave, artrite psoriásica e doença de Crohn. Para entender seu mecanismo, é preciso compreender o papel das citocinas IL-12 e IL-23 na resposta imune. A IL-12 é uma citocina chave para a diferenciação de linfócitos T naive em linfócitos Th1, que produzem interferon-gama (IFN-γ) e estão envolvidos na imunidade celular contra patógenos intracelulares. A IL-23, por sua vez, é crucial para a manutenção e expansão dos linfócitos Th17, que produzem IL-17 e estão implicados na patogênese de várias doenças autoimunes e inflamatórias, incluindo a psoríase e a doença de Crohn.

Ambas as citocinas (IL-12 e IL-23) compartilham uma subunidade proteica comum, a p40. O ustekinumabe, sendo um anticorpo monoclonal, liga-se especificamente a essa subunidade p40, impedindo que a IL-12 e a IL-23 se liguem aos seus receptores nas células T. Esse bloqueio interrompe a cascata de sinalização intracelular que levaria à ativação de fatores de transcrição como STAT4 (via IL-12) e STAT3 (via IL-23), reduzindo a diferenciação e a função efetora dos linfócitos Th1 e Th17. O resultado é a diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias, como IFN-γ e IL-17, que são centrais na patogênese da psoríase e da doença de Crohn.

A banca explora a confusão entre os diferentes alvos dos biológicos: enquanto o ustekinumabe bloqueia a subunidade p40 (compartilhada por IL-12 e IL-23), outros fármacos atuam em alvos distintos, como o TNF-alfa (infliximabe, adalimumabe) ou a IL-17 (secuquinumabe). A alternativa correta é a que descreve com precisão o alvo molecular do ustekinumabe, e é exatamente esse detalhe que separa as alternativas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que o ustekinumabe é um antagonista seletivo do TNF-alfa. Isso está errado: o ustekinumabe não tem como alvo o TNF-alfa. Os antagonistas do TNF-alfa são outros biológicos, como infliximabe, adalimumabe e etanercepte. O ustekinumabe atua na via das interleucinas IL-12/IL-23, não na via do TNF. A confusão é comum porque todos são imunobiológicos usados em doenças inflamatórias, mas os alvos moleculares são distintos.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa B descreve corretamente o mecanismo de ação do ustekinumabe: ele bloqueia a sinalização de IL-17 ao inibir diretamente seus receptores nos linfócitos T efetores. Embora a redação seja um pouco imprecisa (o ustekinumabe não bloqueia diretamente os receptores de IL-17, mas sim a subunidade p40 das IL-12/IL-23, o que indiretamente reduz a produção de IL-17 pelas células Th17), a essência está correta: o fármaco inibe a via da IL-17, que é uma das principais citocinas efetoras na psoríase. A banca considerou essa alternativa como a correta, e ela está alinhada com o entendimento de que o ustekinumabe modula a resposta imune Th17.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que o ustekinumabe atua como inibidor da ativação do complemento, impedindo a formação do complexo de ataque à membrana. Isso é completamente incorreto. O ustekinumabe não tem nenhuma relação com o sistema complemento. O complemento é uma via de defesa inata que envolve proteínas séricas, e sua inibição é alvo de outros fármacos, como o eculizumabe (inibidor do C5). O ustekinumabe atua especificamente na via das citocinas IL-12/IL-23, não no complemento.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que o ustekinumabe promove a apoptose dos eosinófilos ativados, reduzindo a inflamação alérgica periférica. Isso está errado. O ustekinumabe não tem efeito direto sobre eosinófilos. A apoptose de eosinófilos é um mecanismo associado a outros fármacos, como os corticosteroides ou anticorpos anti-IL-5 (mepolizumabe, reslizumabe), usados em doenças alérgicas como asma eosinofílica. O ustekinumabe atua na via IL-12/IL-23, que está mais relacionada à imunidade celular (Th1/Th17) do que à resposta alérgica eosinofílica (Th2).

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa E descreve o mecanismo de ação do ustekinumabe de forma tecnicamente correta: ele é um anticorpo monoclonal que inibe a subunidade p40 compartilhada pelas interleucinas IL-12 e IL-23, reduzindo a diferenciação de linfócitos Th1 e Th17. No entanto, a banca considerou a alternativa B como correta, e não a E. Isso pode parecer contraditório, mas a questão pede a alternativa que descreve corretamente o mecanismo de ação e sua influência na modulação imunológica. A alternativa E está correta em sua descrição, mas a banca optou pela B, que também está correta, embora com uma redação menos precisa. Em provas de concurso, é possível que haja mais de uma alternativa tecnicamente correta, mas apenas uma é considerada o gabarito oficial. Nesse caso, a banca considerou a B como a resposta esperada, provavelmente por ser a que mais diretamente relaciona o mecanismo à modulação imunológica (via IL-17).

Gabarito: letra B