Questão de Medicina — Pediatria e Neonatologia — Avança SP 2025

Síndrome PFAPA: febre periódica com estomatite, faringite e adenite

Gabarito: letra E (Síndrome PFAPA). O quadro clínico — crises mensais de febre alta, aftas/úlceras orais, faringite exsudativa e linfadenopatia cervical, com resolução espontânea e intervalos assintomáticos — é a apresentação clássica da síndrome PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis), a causa mais comum de febre periódica na infância. O diagnóstico é clínico, baseado nos critérios de Marshall, e a história familiar positiva reforça a suspeita.

A síndrome PFAPA é uma doença autoinflamatória (não autoimune) que acomete tipicamente crianças entre 2 e 5 anos, com predomínio no sexo masculino. O nome é um acrônimo em inglês: Periodic Fever (febre periódica), Aphthous stomatitis (estomatite aftosa), Pharyngitis (faringite) e Adenitis (adenite cervical). A febre é o sintoma cardinal, geralmente acima de 39°C, com duração de 3 a 6 dias, recorrendo em intervalos regulares de 3 a 8 semanas. Entre os episódios, a criança fica completamente assintomática e com crescimento e desenvolvimento normais — exatamente como descrito no enunciado.

Os critérios diagnósticos clássicos de Marshall incluem: (1) febre recorrente regular com início antes dos 5 anos; (2) sintomas constitucionais na ausência de infecção respiratória superior, com pelo menos um dos sinais de estomatite aftosa, faringite ou adenite cervical; (3) exclusão de neutropenia cíclica; (4) intervalos assintomáticos entre os episódios; e (5) crescimento e desenvolvimento normais. O diagnóstico é essencialmente clínico, e exames complementares servem para excluir outras causas. Durante as crises, pode haver leucocitose com neutrofilia, elevação de provas de fase aguda (VHS, PCR) e, em alguns casos, discreta linfocitose — achados inespecíficos que não fecham o diagnóstico, mas ajudam a descartar outras condições.

A fisiopatologia envolve desregulação do inflamassoma e produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6 e TNF-α, sem evidência de autoanticorpos ou linfócitos autorreativos — por isso é classificada como autoinflamatória. O tratamento de primeira linha é uma dose única de corticoide (prednisona ou prednisolona 1-2 mg/kg), que aborta a crise em 24-48 horas. Em casos refratários ou com crises muito frequentes, pode-se considerar amigdalectomia, que tem boa taxa de resposta, ou medicamentos como colchicina e antagonistas de IL-1 (anakinra, canacinumabe).

A principal dificuldade diagnóstica está em diferenciar PFAPA de outras causas de febre periódica, como a neutropenia cíclica, a febre familiar do Mediterrâneo (FMF), a hiperimunoglobulinemia D (HIDS) e o TRAPS (síndrome periódica associada ao receptor do TNF). A neutropenia cíclica é o principal diagnóstico diferencial e deve ser sempre excluída, pois cursa com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos < 500/mm³) a cada 21 dias, levando a infecções bacterianas graves, como celulite, pneumonia e sepse — diferente do PFAPA, em que a contagem de neutrófilos costuma estar normal ou elevada durante as crises. A HIDS, por sua vez, é uma doença autossômica recessiva causada por mutação no gene MVK, com início mais precoce (geralmente no primeiro ano de vida), crises mais prolongadas (4-6 dias), linfadenopatia cervical dolorosa, dor abdominal, vômitos, diarreia, artralgia e rash cutâneo, além de níveis elevados de IgD (e frequentemente IgA) — achados que não estão presentes no caso descrito.

A banca explora exatamente a confusão entre PFAPA e HIDS, pois ambas cursam com febre periódica e linfadenopatia. No entanto, a presença de aftas orais, faringite exsudativa e a idade de início (3 anos) são muito mais características de PFAPA, enquanto a HIDS tem início mais precoce, sintomas gastrointestinais proeminentes e níveis elevados de IgD. Além disso, a história familiar positiva (irmã com sintomas semelhantes) é compatível com PFAPA, que pode ter predisposição familiar, embora não tenha padrão de herança mendeliano claro.

Guarde a fronteira entre PFAPA e seus diagnósticos diferenciais: é exatamente nela que as alternativas se dividem. A chave está na tríade clássica (aftas + faringite + adenite) com febre periódica e intervalos assintomáticos, que aponta diretamente para PFAPA.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A neutropenia cíclica é uma doença rara, de herança autossômica dominante (mutação no gene ELANE), caracterizada por oscilações periódicas na contagem de neutrófilos a cada 21 dias, com neutropenia grave (< 500/mm³) que predispõe a infecções bacterianas graves, como celulite, pneumonia, sepse e abscessos. No caso descrito, a leucocitose com neutrofilia durante as crises e a ausência de infecções bacterianas graves falam contra esse diagnóstico. Além disso, a neutropenia cíclica não cursa com aftas orais e faringite exsudativa como manifestações centrais — essas são características de PFAPA.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Infecções bacterianas recorrentes poderiam explicar febre e linfadenopatia, mas o padrão periódico regular (mensal), a duração autolimitada de 5 dias, a presença de aftas orais e a resolução espontânea sem antibióticos não são típicos de infecções bacterianas. Além disso, o painel viral negativo e a radiografia de tórax normal não afastam infecções bacterianas, mas a recorrência mensal com intervalos assintomáticos e o mesmo quadro clínico a cada episódio apontam para uma causa não infecciosa, como uma síndrome autoinflamatória.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A infecção recorrente por vírus Epstein-Barr (EBV) poderia causar faringite exsudativa, linfadenopatia e febre, mas não teria o padrão periódico mensal com resolução espontânea e intervalos assintomáticos. A mononucleose infecciosa é geralmente um episódio único, com fadiga prolongada, esplenomegalia e linfocitose atípica, e o diagnóstico é confirmado por sorologia (IgM anti-VCA). A recorrência mensal com o mesmo quadro clínico e a ausência de sintomas entre os episódios não são compatíveis com infecção recorrente por EBV.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A hiperimunoglobulinemia D com febre periódica (HIDS) é uma doença autoinflamatória autossômica recessiva causada por mutação no gene MVK, com início geralmente no primeiro ano de vida. As crises duram 4-6 dias e cursam com febre alta, linfadenopatia cervical dolorosa, dor abdominal, vômitos, diarreia, artralgia e rash cutâneo — sintomas gastrointestinais proeminentes que não estão presentes no caso descrito. Além disso, a HIDS cursa com níveis elevados de IgD (e frequentemente IgA), que não foram mencionados. A idade de início (3 anos), a presença de aftas orais e faringite exsudativa e a ausência de sintomas gastrointestinais são muito mais compatíveis com PFAPA.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A síndrome PFAPA é a causa mais comum de febre periódica na infância, com início típico entre 2 e 5 anos. O quadro descrito — crises mensais de febre alta (39°C), aftas/úlceras orais, faringite exsudativa, linfadenopatia cervical, duração de 5 dias, resolução espontânea e intervalos assintomáticos — preenche os critérios diagnósticos de Marshall. A história familiar positiva (irmã com sintomas semelhantes) reforça a suspeita, pois há predisposição familiar. O diagnóstico é clínico, e exames complementares servem para excluir outras causas, como neutropenia cíclica e HIDS.

Gabarito: letra E — a síndrome PFAPA é o diagnóstico mais provável, pois o quadro clínico é a apresentação clássica da doença, com febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite cervical, em criança de 3 anos com intervalos assintomáticos e história familiar positiva.