Questão de Medicina — Neurologia — Avança SP 2025

Formas monogênicas da doença de Alzheimer

Gabarito: letra D. A mutação no gene PSEN1 (presenilina 1) está associada ao início mais precoce da doença de Alzheimer familiar (DAF) em comparação com PSEN2 e APP, conforme a tabela de doença de Alzheimer familiar versus esporádica (Harrison, Neurologia). As formas monogênicas representam cerca de 5-10% dos casos de Alzheimer, têm herança autossômica dominante com alta penetrância, e a Síndrome de Down está associada a uma cópia extra do gene APP (cromossomo 21), não do PSEN.

A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência neurodegenerativa. A grande maioria dos casos é esporádica (cerca de 95%), de início tardio (após os 65 anos), e resulta de uma combinação de fatores genéticos (como o alelo APOE-ε4) e ambientais. Uma minoria dos casos, porém, é familiar e monogênica, ou seja, causada por mutações em um único gene, com padrão de herança autossômico dominante e alta penetrância — o que significa que quem herda a mutação tem probabilidade muito alta de desenvolver a doença.

Os três genes classicamente associados às formas monogênicas da DA são: APP (cromossomo 21), PSEN1 (cromossomo 14) e PSEN2 (cromossomo 1). Todos eles participam do metabolismo da proteína precursora amiloide (APP) e da geração do peptídeo β-amiloide (Aβ), que se acumula formando as placas senis, uma das marcas patológicas da doença. As mutações nesses genes aumentam a produção ou a agregação do Aβ, especialmente da forma mais amiloidogênica, o Aβ(1-42). Esse acúmulo de amiloide desencadeia, a jusante, anormalidades no processamento da proteína tau, cuja hiperfosforilação leva à formação dos emaranhados neurofibrilares intraneuronais.

A tabela abaixo resume as principais características das formas familiares:

Observe que o PSEN1 é o gene mais frequentemente mutado na DAF (cerca de 70% dos casos) e está associado ao início mais precoce (a partir dos 30 anos), enquanto o PSEN2 tem início mais tardio (até 80 anos) e o APP apresenta idade de início intermediária. É exatamente essa relação entre o gene e a idade de início que a alternativa D explora.

A Síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21) é um modelo natural importante: como os pacientes têm três cópias do cromossomo 21, eles possuem três cópias do gene APP, o que leva à superprodução de Aβ e explica a prevalência aumentada de DA nessa população — e não uma cópia extra do gene PSEN, como afirma a alternativa C.

A pegadinha central desta questão é a confusão entre os genes envolvidos e seus efeitos: a banca troca o gene APP pelo PSEN na Síndrome de Down, inverte a penetrância (baixa em vez de alta), e mistura os papéis das proteínas amiloide e tau. Guarde bem a tríade: APP (cromossomo 21) → Síndrome de Down; PSEN1 (cromossomo 14) → início mais precoce; PSEN2 (cromossomo 1) → início mais tardio entre as formas familiares.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que as formas monogênicas estão presentes em cerca de 10% dos pacientes com DA. O erro está na proporção: as formas familiares monogênicas representam cerca de 5 a 10% dos casos de doença de Alzheimer familiar (DAF), mas a DAF como um todo corresponde a apenas cerca de 5% de todos os casos de DA. A alternativa confunde a porcentagem dentro do subgrupo familiar com a porcentagem do total de pacientes. Na prática, a grande maioria (cerca de 95%) é esporádica.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Diz que as formas monogênicas têm herança autossômica dominante com baixa penetrância. O erro está no termo "baixa penetrância": as formas monogênicas da DA têm alta penetrância, ou seja, a maioria dos portadores da mutação desenvolve a doença. A herança é de fato autossômica dominante, mas a penetrância é alta, não baixa. A banca troca o adjetivo para confundir o candidato.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que pacientes com Síndrome de Down apresentam uma cópia extra do gene PSEN. O erro é a troca do gene: na Síndrome de Down (trissomia do 21), há uma cópia extra do gene APP, localizado no cromossomo 21, e não do PSEN (que está nos cromossomos 1 e 14). A superexpressão do APP leva ao aumento da produção de Aβ e, consequentemente, à maior prevalência de DA nessa população. A alternativa está correta na associação com a maior prevalência, mas erra o gene.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação no gene PSEN1 está associada ao início mais precoce da doença em comparação com PSEN2 e APP. Isso é confirmado pela tabela: PSEN1 tem início entre 30 e 60 anos, PSEN2 entre 40 e 80 anos, e APP entre 35 e 65 anos. O PSEN1 é o gene mais frequentemente mutado na DAF (cerca de 70% dos casos) e está associado à forma mais precoce e agressiva. A alternativa espelha exatamente essa relação.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que mutações no gene PSEN atuam diretamente no metabolismo da proteína tau, enquanto as do gene APP atuam diretamente no metabolismo da proteína amiloide. O erro está na separação dos papéis: tanto PSEN quanto APP atuam no metabolismo da proteína precursora amiloide (APP) e na geração do peptídeo Aβ. As anormalidades no processamento do Aβ é que provocam, a jusante, alterações no processamento da proteína tau (hiperfosforilação e emaranhados). Não há uma divisão em que PSEN atue na tau e APP na amiloide — ambos participam da via amiloide, e a tau é afetada secundariamente.

Gabarito: letra D