Os agentes quimioterápicos são classificados conforme seu mecanismo de ação sobre o ciclo celular. Dentre eles, os agentes alquilantes representam uma classe de fármacos ciclocelular inespecíficos, que atuam em todas as fases do ciclo celular. Assinale a alternativa correta.
AOs agentes alquilantes atuam exclusivamente na fase S do ciclo celular, inibindo a síntese de purinas e pirimidinas.
BA principal ação dos agentes alquilantes é a inibição da enzima topoisomerase II, impedindo a replicação do DNA.
COs agentes alquilantes quimioterápicos compartilham a propriedade de formar intermediários de íon carbônio altamente reativos, que se ligam de modo covalente a sítios de alta densidade de elétrons.
DA citotoxicidade dos agentes alquilantes resulta de sua capacidade de provocar dano oxidativo ao DNA, que, por meio de uma funcionalidade distinta, liga-se a íons metálicos.
EEstes fármacos são ciclo-celular específicos, atuando somente na fase G2, bloqueando a síntese de proteínas necessárias para a mitose.
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GabaritoC — Os agentes alquilantes quimioterápicos compartilham a propriedade de formar intermediários de íon carbônio altamente reativos, que se ligam de modo covalente a sítios de alta densidade de elétrons.
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Agentes alquilantes: mecanismo de ação e ciclo celular
Gabarito: letra C. Os agentes alquilantes são fármacos citotóxicos que atuam formando intermediários de íon carbônio altamente reativos, capazes de se ligar covalentemente a sítios nucleofílicos (ricos em elétrons) do DNA, como o N7 da guanina. Essa é a base molecular da sua citotoxicidade, e é exatamente o que a alternativa C descreve.
Para entender por que as demais alternativas estão erradas, é preciso dominar a classificação dos quimioterápicos quanto à especificidade pelo ciclo celular. Os agentes ciclo-celular inespecíficos (como os alquilantes e os antibióticos antitumorais) exercem efeito sobre células em qualquer fase do ciclo, inclusive as que estão em repouso (G0). Já os ciclo-celular específicos (como os antimetabólitos e os inibidores do fuso) atuam apenas em células que estão ativamente no ciclo, geralmente em uma fase determinada (ex.: fase S para antimetabólitos, fase M para alcaloides da vinca e taxanos).
O mecanismo de ação dos alquilantes é o que os define: eles sofrem ciclização intramolecular formando íons carbônio (ou íons aziridínio, no caso da mostarda nitrogenada), espécies eletrofílicas extremamente reativas. Esses íons atacam sítios nucleofílicos do DNA — locais de alta densidade eletrônica — estabelecendo ligações covalentes. A ligação mais frequente ocorre no átomo de nitrogênio N7 da guanina, podendo gerar ligações cruzadas intra ou intercadeias (crosslinks), que impedem a separação das fitas de DNA durante a replicação e a transcrição, levando à morte celular. Essa é a razão pela qual são chamados de "alquilantes": eles transferem grupos alquila para o DNA.
A pegadinha central desta questão é a confusão entre o mecanismo dos alquilantes e o de outras classes. A banca mistura características de antimetabólitos (fase S, síntese de purinas/pirimidinas), de inibidores da topoisomerase II (como etoposídeo e doxorrubicina) e de agentes que causam dano oxidativo (como a bleomicina, que quelata metais e gera espécies reativas de oxigênio). Guarde a fronteira: alquilante = alquilação direta do DNA por íon carbônio; é esse critério que separa a alternativa correta das demais.
Quimioterápicos
1Ciclo-celular inespecíficos
Alquilantes
Formam íon carbônio
Ligação covalente ao DNA (N7 guanina)
Antibióticos antitumorais
2Ciclo-celular específicos
Antimetabólitos
Fase S
Inibem síntese de bases
Inibidores do fuso
Fase M
Bloqueiam mitose
Inibidores da topoisomerase II
Ex.: etoposídeo, antraciclinas
Bleomicina
Dano oxidativo com metal
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Alternativa A — ❌ Incorreta
Afirma que os alquilantes atuam exclusivamente na fase S, inibindo a síntese de purinas e pirimidinas. Há dois erros: (1) os alquilantes são ciclo-celular inespecíficos, atuando em todas as fases, e não apenas na S; (2) a inibição da síntese de bases nitrogenadas é o mecanismo dos antimetabólitos (como metotrexato e 5-fluorouracil), não dos alquilantes. A alternativa confunde duas classes distintas de quimioterápicos.
Alternativa B — ❌ Incorreta
Atribui aos alquilantes a inibição da enzima topoisomerase II. Essa é a ação de outra classe: os inibidores da topoisomerase II, como etoposídeo, teniposídeo e as antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina). Esses fármacos estabilizam o complexo DNA-topoisomerase, impedindo a religação das fitas e causando quebras no DNA. Os alquilantes não têm relação com essa enzima — seu alvo é diretamente o DNA, por alquilação covalente.
Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO
Descreve com precisão o mecanismo dos agentes alquilantes: a formação de intermediários de íon carbônio altamente reativos, que se ligam de modo covalente a sítios de alta densidade de elétrons (nucleofílicos) do DNA. É exatamente isso que ocorre: o fármaco (ex.: ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano) forma o íon carbônio, que ataca o N7 da guanina, estabelecendo ligação covalente e gerando dano ao DNA. A alternativa espelha a definição clássica da classe.
Alternativa D — ❌ Incorreta
Afirma que a citotoxicidade dos alquilantes resulta de dano oxidativo ao DNA, com ligação a íons metálicos. Esse mecanismo é característico de outro agente: a bleomicina, um antibiótico antitumoral que quelata íons metálicos (Fe²⁺) e gera espécies reativas de oxigênio, causando quebras no DNA. Os alquilantes não agem por estresse oxidativo — sua ação é a alquilação direta, sem envolvimento de metais.
Alternativa E — ❌ Incorreta
Classifica os alquilantes como ciclo-celular específicos, atuando somente na fase G2 e bloqueando a síntese de proteínas para a mitose. Três erros: (1) são inespecíficos do ciclo celular, não específicos; (2) não atuam somente na fase G2; (3) o bloqueio da síntese de proteínas necessárias à mitose é mecanismo de outra classe, os inibidores do fuso mitótico (como vincristina, paclitaxel), que agem na fase M. A alternativa inverte completamente a classificação.
NÃO CAIA NESSA!
A banca mistura os mecanismos de ação das principais classes de quimioterápicos para confundir. O candidato que decora apenas o nome "alquilante" sem entender o mecanismo tende a aceitar alternativas que descrevem ações de outras classes (antimetabólitos, inibidores da topoisomerase, bleomicina, inibidores do fuso). A chave é associar cada classe ao seu mecanismo específico: alquilante = alquilação do DNA por íon carbônio; antimetabólito = inibição de síntese de bases na fase S; topoisomerase II = etoposídeo/antraciclinas; dano oxidativo com metal = bleomicina; fuso mitótico = fase M. Com esse mapa, você elimina as distratoras de imediato.
PEGA ESSA DICA!
Para questões de quimioterápicos, monte mentalmente uma tabela associando classe → mecanismo → fase do ciclo. Os alquilantes são o exemplo clássico de agente ciclo-celular inespecífico; os antimetabólitos, de específico da fase S; os inibidores do fuso, da fase M. Quando a alternativa citar um mecanismo, pergunte-se: "essa ação pertence a qual classe?" — se não for a dos alquilantes, está errada.